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作者简介
张晓宏，女，１９７２年１２月出生，助理研究员。１９９５年毕业于哈尔滨医科大学，１９９８年获哈医大环境卫生专业硕士学位。２００２年在哈医大营养与食品卫生学专业攻读博士学位，博士论文题目是断乳后不同饲料构成对高脂膳食诱导大鼠肥胖的影响及机制研究。２００５年获博士学位。参加课题研究４项（国家级１项），主持市级课题１项，在国家级杂志发表论文５篇，在早期营养对后续肥胖影响方面发表的论文主要有：
营养对代谢的程序化影响与肥胖发生的关系，中国公共卫生，２００４，２０（８）：９９４－９９５
断乳后不同饲料构成对高脂膳食大鼠肥胖发生的影响，卫生研究，２００５，３４（４）：４３９－４４１
作者简介
孙长颢，男，１９６４年出生，哈尔滨医科大学公共卫生学院院长，营养与食品卫生学教研室副主任，教授，博士生导师。多年来一直从事肥胖的分子机制研究，公开发表论文５０余篇，主编和参与编写著作５篇，主持省部级以上科研课题１０余项，其中国家自然基金５项。２００１年３月至２００１年６月到美国德克萨斯大学访问。主要学术兼职有：中国营养学会理事、中华预防医学会公共卫生教育分会副主任委员、中国营养学会青年委员会委员、中华医学会卫生学分会常务委员、黑龙江省营养学会常务理事、《中华预防医学杂志》、《中华新医学杂志》、《中国公共卫生学杂志》、《国外医学卫生学分册》编委、中国政策科学研究会铅防治问题研究组、中国国情调查研究中心铅防委学术顾问。
一、早期营养影响后续肥胖的国内外研究现状
在人类探寻早期营养对后续健康影响的过程中，英国有两位学者的贡献十分突出，分别是ＭｃＣａｎｃｅ和Ａｌａｎ Ｌｕｃａｓ。可以说ＭｃＣａｎｃｅ是开展早期营养影响后续健康研究的先行者，他于１９６２年首开先河，调整每窝新生仔鼠的数量形成大窝和小窝喂哺，持续干预２１天后，两组动物均断乳正常进食。结果发现小窝组体重一直高于大窝组，提示３周的饮食干预对动物的生长产生了持续终生的影响。文章发表以后，引起学者们的普遍关注。人们进行了大量的研究以探寻早期营养对后续健康的影响，但是关于这两者之间到底是怎样的一种关系，一直没有形成一个明确的认识，正是在这种情况下，Ａｌａｎ Ｌｕｃａｓ于１９９１年提出，这是一种类似计算机编程样的程序化作用，即生命早期是机体生长发育的关键时期，机体可对不利的营养环境条件做出适应，这种早期适应可被永久性编程，并持续影响机体的生理和代谢，影响成年疾病的发生。
目前为止，关于早期营养影响后续肥胖的资料大多来自国外；我国这方面的研究则刚刚起步。我们将目前已有的研究资料进行归纳总结，发现主要集中在以下三个方面：一，研究早期营养不良与后续肥胖，二，研究早期营养过剩与后续肥胖；三，研究母乳喂养与后续肥胖的关系。
（一）早期营养不良与后续肥胖
在早期营养不良影响后续肥胖方面，研究者发现低出生体重与后续向心性肥胖有关。１９９６年Ｃｕｒｈａｎ的研究发现，与出生体重正常者相比，低出生体重者成年时发生肥胖的危险增高。Ｇａｌｅ等出生体重与成年体脂肪含量和瘦体质的关系进行研究，在调整了成年身高和体重后，发现出生体重与体脂总量呈负相关。Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等研究报道，出生时瘦小的新生儿成年时腹部脂肪含量显著增加。Ｒａｖｅｌｌｉ等的一系列研究进一步证实，低出生体重与向心性肥胖有关。
进一步研究发现，胚胎发育不同阶段发生的营养不良对后续肥胖的影响不同。１９９９年Ｒａｖｅｌｌｉ等的一项回顾性研究（受试对象出生前后时期正值１９４４–１９４５年的荷兰饥荒）发现，与同时期非饥荒地区出生的人相比，在妊娠前三分之一期暴露于饥荒者超重发生率显著增高达８０％（Ｐ＜００００５）；而在后三分之一期间或出生后最初５个月暴露于饥荒者超重发生率则明显降低达４０％（Ｐ＜０００５）。Ｓｔｅｉｎ对居住于阿姆斯特丹的５０岁左右男性和女性的回顾性流行病学研究发现，母亲在妊娠最初３个月暴露于饥荒与其女性后代成年肥胖的危险增加有关。Ｂａｒｋｅｒ研究报道，妊娠中后期低营养特异性地与向心性肥胖有关。动物实验研究也证实了早期营养不良与后续肥胖相关：如Ｐｏｎｄ报道，母鼠在妊娠头２３期能量限制之后自由进食，其所产仔鼠的体重和体脂肪含量较对照组高１０％？２０％。Ｄｅｓａｉ等研究发现，母鼠妊娠期间摄入低蛋白饲料，所产仔鼠体脂肪含量高于正常蛋白质组。
（二）早期营养过剩与后续肥胖
出生前营养过剩增加后续肥胖危险。Ｃｕｒｈａｎ等对美国护士健康调查Ⅱ（１９８９年对１１６，６８６名２５～４２岁注册女护士进行的健康调查）的资料进行分析，发现高出生体重与成年时ＢＭＩ增高有关。Ｆａｌｌ等对２９７名平均年龄６４岁英国妇女的研究也发现，出生体重与ＢＭＩ呈Ｊ型相关，与出生体重正常者比较，出生体重高者成年时ＢＭＩ显著增高。Ｓｅｉｄｍａｎ等研究报道，出生体重高者成年时ＢＭＩ明显增高。发达国家的研究资料普遍支持高出生体重（尤其是高于１０磅者）与成年期肥胖危险增加有关。
出生后营养过剩也与后续肥胖有关。Ｓｔｅｔｔｌｅｒ对５５１４名来自印度洋塞舌尔群岛的４５～１７４岁儿童少年的调查发现，一岁以内的体重增加与后来发生超重和肥胖密切相关（患超重的危险度为１４６，９５％可信限为 １２７～１６７，患肥胖的危险度为１５９，９５％可信限为１２９～１９７）。Ｄｏｒｎｅｒ报道，出生后三个月内的营养过度与成年身高别体重呈高度正相关，即出生后营养过剩可增加成年肥胖危险。动物实验研究资料也证实，出生后营养过剩与后续肥胖相关：Ａｕｂｅｒｔ研究发现，与正常喂哺的仔鼠相比，大窝喂哺的仔鼠体重降低１０％～４０％；而小窝喂哺仔鼠的体重和脂肪含量均增高，其中体重增加１０％～４０％。对实验动物成年时脂肪细胞进行形态学研究发现，小窝喂哺仔鼠体重和脂肪含量的增加与脂肪细胞数目的增加有关。Ｐｌａｇｅｍａｎｎ报道，小窝喂哺大鼠出生后１５天时体重显著高于正常喂哺和大窝喂哺组，并一直持续到成年，该组的胰岛素水平也明显高于其他两组，提示胰岛素参与了这种早期营养过剩对肥胖的程序化。Ｌｅｗｉｓ等对狒狒的研究发现，哺乳期间过度喂养可增加成年肥胖危险。实验中给狒狒喂以不同能量的配方乳，形成了哺乳期的３１％超营养、４０％低营养。结果发现，哺乳期间营养过度的雌性狒狒５岁时的体重较正常对照高４０％；雄性狒狒的体重尽管未受影响，然而其体脂肪含量却是对照组的３倍。
（三）母乳喂养与后续肥胖
目前已有的研究资料大多支持母乳喂养对后续肥胖的发生有保护作用，其中比较有代表性的有以下几项。１９９９年Ｋｒｉｅｓ研究发现，母乳喂养持续时间与肥胖发生率呈显著的剂量－反应性负相关。母乳喂养２个月的儿童肥胖发生率为３８％，３－５个月的为２３％，６－１２个月的为１７％，大于１２个月的为０８％。对潜在的混杂因素进行调整后，母乳喂养对肥胖的发生仍具有显著的预防作用。Ｇｉｌｌｍａｎ对１５０００名９－１１岁儿童、青少年进行队列研究，对潜在的混杂因素如看电视、每周的体育活动、膳食摄入、母亲ＢＭＩ等进行调整后发现：出生后前６个月完全或主要母乳喂养儿童比完全或主要配方奶喂养儿童发生超重的危险性降低了２２％（ＯＲ ０７８，９５％ＣＩ ０６６－０９１）。Ｗｉｌｌｉａｍ对美国第３次全国健康和营养调查数据分析表明，与配方奶喂养相比，婴儿期母乳喂养时间越长，学龄前期肥胖发生率越低。Ｋｒａｍｅｒ对６３９名儿科门诊患者和５３３名刚入学的高中生的研究发现，非母乳喂养者肥胖发生的危险性是母乳喂养者的２～４倍，母乳喂养对肥胖的保护作用与母乳喂养的持续时间有关。Ｗａｔｅｒｌａｎｄ１９９９年提出如下假说，即早期营养可能从改变细胞数目、器官结构等几个方面影响后续健康。但是关于早期营养影响后续健康的机制到目前为止，尚无定论。
二、我们的工作
我们课题组在孙长颢教授的领导下，多年来一直致力于肥胖的分子机制研究，２００２年孙长颢教授总结多年研究的经验，创造性地提出应当将研究重点向早期营养转移。通过查阅文献，我们发现当时国外的研究资料主要集中在早期能量摄入水平及母乳喂养与后续肥胖的关系上，其他方面尚属空白，而国内几乎没有这方面的文献报道。在这种情况下，我们适时地确定了将早期营养对后续肥胖的影响作为研究重点。
总结文献，我们发现，处于哺乳期间的小鼠胎仔，摄入的乳汁实际上是一种高脂肪、低碳水化合物构成的饮食，在这种情况下，动物体内一些肥胖相关基因的表达情况表现为：参与体内脂肪合成代谢的脂肪合成酶（ＦＡＳ）、乙酰ＣｏＡ羧化酶（ＡＣＣ）表达水平极低；ＣＰＴ－１高表达；ＰＥＰＣＫ表达，ＧＫ不表达的状态。如果动物断乳后喂饲高碳水化合物、低脂肪构成饲料，则以上基因的表达情况就会发生截然不同的变化，表现为：ＦＡＳ、ＡＣＣ、ＧＫ表达明显升高、ＣＰＴ－１、ＰＥＰＣＫ表达明显降低；相反，如断乳给予高脂肪、低碳水化合物构成饮食，这些基因的表达就不会发生改变。所以，我们认为，生命早期营养对这些肥胖相关基因的表达起到了促进、抑制、甚至启动的作用。
根据生命早期是机体生长发育的关键时期，组织、器官处于极度活跃的分裂、分化之中，相应的基因被活化，从静息状态转变为表达状态，极易受到外界影响这样一个前提，我们设想早期营养可能通过持续影响基因的表达、影响机体的代谢，从而对肥胖的发生产生持续终生性的程序化作用。
我们于２００４年申请了一项国家自然基金课题“饮食对生命早期肥胖相关基因表达的影响研究”，以系统研究早期不同膳食构成、不同矿物质及维生素水平对后续肥胖的影响及机制，该项目已获资助，目前正在进行中，下面将向大家简要报告我们第一部分研究“断乳后不同饲料构成对高脂膳食诱导大鼠肥胖的影响”的结果。
（一）研究方法与内容
在我们的实验中，新生仔鼠于出生后２４天断乳，分别给予相同能量不同构成即高碳水化合物、高蛋白质、高不饱和脂肪和高饱和脂肪构成的饮食，干预３周后，所有实验动物均喂饲基础饲料，２周后，高碳水化合物组随机分为两组，一组继续喂饲基础饲料，另一组则与其他各组喂饲高脂饲料，６周后结束实验。分别于实验的第３、５、９周和第１１周每组随机选取８只动物处死，取材，检测指标进行动态观察。主要研究断乳后不同饲料构成对大鼠体重、体脂含量、体内激素及肥胖相关基因表达的影响。
（二）一般检测结果
对各组大鼠体重进行比较分析发现，在实验末期，与基础组相比，高碳水化合物组体重明显增加；而与高碳水化合物组相比，高蛋白质组、高不饱和脂肪组和高饱和脂肪组的体重则明显降低。
比较分析各组体脂肪含量、血脂和血糖水平，我们发现，与高碳水化合物组相比，高蛋白质组和高不饱和脂肪组体脂肪含量明显降低；与基础组比，高碳水化合物组血清ＴＧ水平明显升高，与高碳水化合物组比，高蛋白质组血清ＴＧ水平明显降低，高不饱和脂肪组ＴＧ、ＴＣ均明显降低；与基础组比，高碳水化合物组血糖水平明显升高，而与高碳水化合物组比，高不饱和脂肪租血糖明显降低；值得一提的是所有实验组中高蛋白质组血糖水平最高。 综合评价断乳后不同饲料构成对高脂膳食大鼠体重、体脂含量、血脂和血糖的影响，我们发现断乳后进食高不饱和脂肪构成饲料可以明显降低高脂膳食大鼠的体重、体脂肪含量，抑制肥胖形成、改善血脂和血糖水平异常。
（三）激素检测结果
为了明确其中的潜在机制，我们对胰岛素等激素进行检测。通过检测胰岛素水平，计算胰岛素敏感指数，我们发现，与基础组比，高碳水化合物组胰岛素敏感指数明显降低；与高碳水化合物组比，高不饱和脂肪、高蛋白质、高饱和脂肪组胰岛素敏感指数明显升高。已知胰岛素在体内的主要作用是减低血糖，同时还可增加脂肪的合成和贮存；研究发现肥胖者的胰岛素敏感性往往降低，使机体维持血糖正常代偿性地分泌大量胰岛素，结果高水平的胰岛素又会进一步增加体内的脂肪含量，形成一个恶性循环。高不饱和脂肪、高蛋白质、高饱和脂肪组胰岛素敏感指数明显升高，不仅有利于减低血糖水平还有利于减低体脂肪含量。
检测各组瘦素水平，计算并分析各组体重调整瘦素水平发现，与基础组比，高碳水化合物组调整瘦素水平明显升高；与高碳水化合物组比，高不饱和脂肪组调整瘦素水平明显降低。目前已知瘦素是与肥胖密切相关的激素，外周血瘦素一方面通过抑制脂肪酸合成酶类的表达，降低脂肪酸合成；另一方面通过血脑屏障，作用于下丘脑，抑制食欲增加能耗，从而降低体重和体脂含量。而肥胖者瘦素敏感性低，不能有效地抑制脂肪合成，瘦素水平呈现代偿性升高。本研究中，高不饱和脂肪组瘦素水平降低、敏感性升高，有利于降低体脂肪含量。
比较各组胰高血糖素水平发现，与基础组比，高碳水化合物组胰高血糖素明显降低；与高碳水化合物组比，高不饱和脂肪、高蛋白质、高饱和脂肪组胰高血糖素明显升高；实验进程中，高蛋白质组胰高血糖素持续增高。已知胰高血糖素有升高血糖和促进脂肪组织脂肪水解两方面的作用。本研究中，高不饱和脂肪、高蛋白质、高饱和脂肪组胰高血糖素明显升高，有利于降低体脂肪含量，但是高蛋白质组胰高血糖素水平持续增高，则出现了升高血糖的负作用。
通过比较各组甲状腺激素水平，我们发现与基础组比，高碳水化合物组ＦＴ４明显降低；与高碳水化合物比，高不饱和脂肪、高蛋白质组ＦＴ４明显升高；而甲状腺素有增加能量消耗的作用，所以高不饱和脂肪、高蛋白质组ＦＴ４水平升高，有利于降低体重。
可见，由于高脂膳食的摄入，高碳水化合物组所表现的高体重和高体脂肪含量及血脂和血糖异常与其胰岛素和瘦素敏感性降低、甲状腺素、胰高血糖素分泌不足有关；高蛋白质组所表现出的高血糖与其胰高血糖素水平持续升高有关；高饱和脂肪组低瘦素敏感性和甲状腺素分泌不足与其高体脂肪含量有关；而高不饱和脂肪酸组可能通过显著升高ＦＴ４、胰高血糖素水平、增加瘦素和胰岛素敏感性，降低高脂膳食大鼠体重、体脂含量，缓解血脂和血糖异常，抑制肥胖形成。
（四）基因检测结果
为了进一步明确这种早期营养所产生影响的分子机制，我们对脂肪代谢相关基因肉碱酰基转移酶－１（ＣＰＴ－１）、脂肪酸合成酶（ＦＡＳ）、激素敏感性脂肪酶（ＨＳＬ）、能量代谢相关基因解偶联蛋白（ＵＣＰ２、ＵＣＰ３）、糖代谢相关基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（ＰＥＰＣＫ）、葡萄糖运载体４（ＧＬＵＴ４）在ｍＲＮＡ和蛋白水平的表达进行了动态检测。结果发现在整个实验过程中，高不饱和脂肪、高蛋白质、高饱和脂肪组肝脏ＣＰＴ－Ⅰ表达持续升高，其中高不饱和脂肪组最为明显。ＣＰＴ－１是体内脂肪酸分解代谢的限速酶，其表达水平持续升高有利于脂肪酸的氧化分解，降低体脂肪含量。
通过动态观察各组肝脏ＦＡＳｍＲＮＡ水平，发现高不饱和脂肪、高蛋白质、高饱和脂肪组ＦＡＳ水平持续降低，已知后者是体内脂肪合成代谢的关键酶，其表达水平的下降有利于减低体内脂肪含量。
在实验进程中，高不饱和脂肪组ＨＳＬ表达持续升高，而ＨＳＬ是体内脂肪组织脂肪水解的关键酶，其表达水平升高有利于增加脂肪水解，降低体脂肪含量。同时，高不饱和脂肪组白色脂肪组织ＵＣＰ２表达也持续升高，已知ＵＣＰ可以使体内的氧化与磷酸化解偶联。许多研究报道，肥胖与体内ＵＣＰ２表达降低有关。高不饱和脂肪组ＵＣＰ２表达持续升高，有利于增加能耗、降低体重。
比较各组骨骼肌ＵＣＰ３水平发现，在实验进程中高不饱和脂肪、高饱和脂肪组ＵＣＰ３表达持续升高。本研究中检测的是大鼠股四头肌ＵＣＰ３表达情况，研究报道股四头肌属快缩型肌肉，其ＵＣＰ３表达水平与葡萄糖氧化磷酸化有关。高不饱和脂肪、高饱和脂肪组大鼠股四头肌ＵＣＰ３表达增加，有利于增加葡萄糖的氧化磷酸化，改善血糖异常，增加能量消耗。
动态检测各组肝脏ＰＥＰＣＫ水平，发现在实验进程中，高蛋白质组ＰＥＰＣＫ表达水平持续升高，后者作为体内生糖代谢的关键酶，其表达水平与血糖水平密切相关。在本研究中，高蛋白质组ＰＥＰＣＫ表达持续升高，葡萄糖内源性合成明显增加，使得血糖异常并未改善，反而有加重的趋势。
在实验进程中，高不饱和脂肪、高饱和脂肪组骨骼肌ＧＬＵＴ４蛋白含量持续升高，已知后者是骨骼肌跨膜转运葡萄糖和摄取、利用葡萄糖的重要载体，其表达水平升高，有利于降低血糖。高不饱和脂肪、高饱和脂肪组骨骼肌ＧＬＵＴ４蛋白含量持续升高有利于改善血糖异常，促进葡萄糖从血中进入骨骼肌、氧化供能。
以上研究结果提示，断乳后进食高碳水化合物构成饲料，可能通过持续升高ＦＡＳ基因表达水平、持续降低ＣＰＴ－Ⅰ、ＨＳＬ、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３ｍＲＮＡ水平，使体重、体脂含量明显增加；血脂和血糖水平异常升高；进食高蛋白质饲料可能持续升高ＰＥＰＣＫ基因表达升高血糖水平；进食高饱和脂肪饲料可能持续降低ＨＳＬ基因表达水平升高体脂肪含量；而进食高不饱和脂肪饲料则可能通过持续降低ＦＡＳ基因表达水平、持续升高ＣＰＴ－Ⅰ、ＨＳＬ、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３基因表达水平，缓解肥胖形成，改善血脂和血糖异常。
（五）结论
综上所述，我们得出以下结论，即断乳后进食高不饱和脂肪构成饮食有助于肥胖的早期预防；早期营养可能从改变激素水平和持续影响基因表达两个方面影响后续肥胖的发生。
以上是我们的初步研究结果，未来我们将从不同的角度继续深入研究早期营养状况对后续肥胖的影响，探讨其中的潜在机制。以使我国的代谢程序化研究走在世界前沿，推动我国营养程序化的研究步伐。
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２７Ｗａｔｅｒｌａｎｄ ＲＡ，Ｇａｒｚａ Ｃ． Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ ｔｈａｔ ｌｅａｄ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，１９９９，６９：１７９－１９７．
作者简介：张晓宏，孙长颢 | 