学术报告厅

１ 胰岛β细胞凋亡在１型糖尿病发病中的作用
　　正常组织中，凋亡去除衰老细胞代之以有丝分裂产生的新生细胞，使组织器官保持正常大小从而维持自身稳态。在疾病状态下，凋亡通过两种不同的途径影响病理过程。一些疾病凋亡过多，例如自身免疫性糖尿病和阿尔兹海默氏病；另一些则凋亡过少，例如癌症１。１型（胰岛素依赖型）糖尿病ＤＭ是一种自身免疫性疾病。越来越多的研究表明凋亡是１型ＤＭ早期β细胞死亡的主要方式。胰岛β细胞凋亡增加，使胰岛素分泌不足是导致１型ＤＭ的重要原因２，Ｔｒｕｄｅａｕ等认为新生鼠胰岛β细胞凋亡高峰是引起自身免疫性糖尿病的触发因素。实验证实，３周龄ＮＯＤ鼠（１型ＤＭ模型鼠）单次腹腔注射环磷酰胺（ＣＴＸ）１５０ｍｇｋｇ，１～２ｄ后出现胰β细胞凋亡高峰，若注射ＣＴＸ前１５ｍｉｎ给予烟酰胺（ＮＡ），则β细胞凋亡数大为减少，并可使１２周龄鼠的第２个细胞凋亡高峰消失，表明β细胞凋亡在ＣＴＸ诱导的ＮＯＤ鼠１型ＤＭ的发生中起作用，而ＮＡ可通过阻止β细胞凋亡而减少１型ＤＭ的发生。Ｌａｌｌｙ等２发现在ＤＭ易感ＢＢＳ大鼠有明显的胰岛细胞细胞凋亡，在发病和未发病的动物中凋亡的水平有显著差异。

２ １型ＤＭ胰岛β细胞凋亡的影响因素
２．１ 多肽激素对β细胞凋亡的影响
　　多肽激素在胰岛β细胞增殖、抗凋亡中的作用。
　　蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ）被磷酯酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）磷酸化而激活可能是一些多肽激素主要的作用途径。胰岛素、胰岛素样生长因子１（ＩＧＦ１）可通过胰岛素受体底物异构体激活ＰＩ３Ｋ３。胰岛素受体底物异构体１的Ａｒｇ９７２突变可影响上述途径导致胰岛细胞凋亡增加４。而胰高血糖素样肽１通过胰岛素受体底物异构体可刺激β细胞增殖，抑制β细胞凋亡５。ＩＧＦ１可经丝裂酶原激活的蛋白激酶ＭＡＰＫ信号途径诱导ｂｃｌ２转录６。　　ＩＧＦ１还可通过ＰＩ３ＫＰＫＢ、ＭＡＰＫ及Ｒａｆ三条途径导致ｂａｄ的磷酸化，抑制细胞凋亡的发生７。
　　血管活性肠肽垂体腺苷酸环化酶激活的多肽可抑制Ｔｈ１淋巴细胞的细胞毒性，下调Ｆａｓ Ｌ表达，显著抑制ＦａｓＦａｓ Ｌ介导的细胞毒性，而对穿孔素颗粒酶介导的细胞毒性、穿孔素基因的表达或颗粒酶Ｂ的活性则无影响８。
　　催乳素可抑制胰淀素诱导的胰岛β细胞凋亡，而糖皮质激素可对抗催乳素的这种作用，诱导胰岛β细胞凋亡。
２．２ 葡萄糖对β细胞凋亡的影响
　　体外实验显示长期暴露于高浓度的葡萄糖诱导大鼠胰岛β细胞凋亡９。有实验表明，葡萄糖通过ｃｆｏｓ基因启动子Ｃａ２＋ｃＡＭＰ反应元件及其第一个内含子而诱导ｃｆｏｓ基因的表达，也可增加其他立早反应基因如ｃｊｕｎ、ｊｕｎＢ、ｚｉｆ２６８和ｎｕｒ７７的表达，从而影响β细胞功能的各个不同方面，如细胞的生长、分化、凋亡及代谢酶的表达１０。
２．３ 病毒感染对β细胞凋亡的影响
　　有研究结果显示几种柯萨奇病毒（ＣＢＶ３、４和５）可感染人胰岛β细胞，引起β细胞产生以核固缩为特征的功能损害和死亡１１。
２．４ β细胞自身的影响
　　有研究表明β细胞对凋亡的敏感性随其功能状态而变，β细胞细胞内表型的变化能改变β细胞对潜在性细胞毒性物质的识别和对细胞死亡的防御机制，提示在β细胞死亡过程中β细胞并非总是被动的受害者，它也可能主动参与这一过程１２。

３ 遏制胰岛β细胞凋亡的对策
　　随着人们对胰岛β细胞凋亡机制，调节因素及其与１型ＤＭ关系的认识，遏制胰岛β细胞凋亡将为防治１型ＤＭ提供新途径。
３．１ 消除或抑制促凋亡因素
３．１．１ 诱导免疫耐受
　　通过在胸腺内转基因表达胰岛素或胸腺内注射胰岛提取物质、谷氨酸脱羧酶６５等可清除与胰岛或β细胞抗原反应的胸腺细胞；口服抗原可使体内的体液和细胞免疫发生分离，获得刺激免疫耐受和不产生抗体的理想效果１３；单克隆抗体可阻断Ｔ细胞生长因子受体的γＣ链而诱导Ｔ细胞凋亡；阻断Ｔ细胞激活所需的协同刺激信号如ＣＴＬＡ４Ｉｇ，阻断协同刺激分子ＣＤ２８Ｂ７相互作用而致Ｔ细胞无反应或凋亡等。
３．１．２ 诱导免疫豁免
　　机体有些部位如睾丸可通过表达Ｆａｓ Ｌ诱导Ｆａｓ＋ 浸润Ｔ细胞凋亡而获得免疫豁免。Ｔｕｒｖｅｙ等１４研究认为，除非能防止Ｆａｓ Ｌ依赖性的中性粒细胞介导的炎症反应，否则，通过异位表达Ｆａｓ Ｌ诱导浸润Ｔ的细胞凋亡而防止移植物被排斥的策略就不可能实现。
３．１．３ 抑制或阻断细胞因子及ＮＯ的促凋亡作用
　　转基因表达ＩＬ１受体拮抗蛋白可阻止ＩＬ１β诱导的胰岛β细胞损伤及β细胞凋亡的激活１５。转基因表达ＴＮＦＲ抑制剂可阻断ＴＮＦα的作用，ＮＯＳ抑制剂可阻断ＮＯ诱导的胰岛β细胞凋亡。
３．２ 干预细胞凋亡过程保护胰岛
　　增加抗凋亡蛋白的表达如转染ｂｃｌ２基因可以防止免疫反应介导的胰岛β细胞损伤１６，转基因表达ｂｃｌｘＬ的胰岛β细胞系生存能力增强。还可经抑制ｃａｓｐａｓｅ的作用如转基因表达ｃａｓｐａｓｅ１，ｃａｓｐａｓｅ８的抑制剂ｃｒｍＡ，从而降低β细胞对致糖尿病性Ｔ细胞的易感性，减少ＮＯＤ鼠糖尿病的发生。
３．３ 其他
　　１２５（ＯＨ）２Ｄ３可诱导人胰岛细胞产生并维持高水平的抗凋亡蛋白Ａ２Ｏ，抵抗细胞因子诱导的凋亡１７。１２５ＯＨ２Ｄ３还可通过增加Ｔｈ细胞自身免疫活性细胞的凋亡使ＮＯＤ鼠不患ＤＭ１８。血色素加氧酶１具有保护胰岛细胞免于凋亡并使其在体内功能增强的作用１９。还可适当应用具有抗凋亡作用的烟酰胺、苦瓜提取物、γ生育酚、ＩＧＦ、抗氧化抗凋亡蛋白等。
　　综上所述，β细胞凋亡是１型ＤＭβ细胞死亡的重要方式，新生β细胞异常凋亡和β细胞自身反应性Ｔ细胞对凋亡的耐受触发了自身免疫反应。细胞因子的释放可活化多条凋亡途径，进一步促进β细胞凋亡。然而，细胞凋亡信号传导通路涉及许多正性和负性调节因子。因此，在如何阻断细胞因子作用方面，仍需做深入广泛的研究。另外，从基因水平探讨胰岛β细胞凋亡发生的机制，也可为１型ＤＭ的防治提供新思路。

参考文献：

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