最新情报站

烟酸对神经系统的保护作用研究进展

The progress of study about the protective effects of niacin on neurosystem

于志杰中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海２０００３１
林旭　卫生学环境医学研究所，天津３０００５０

　　烟酸也称为维生素PP或维生素B３，是尼克酸和烟酰胺（尼克酸酰胺）及具有烟酰胺生物活性的衍生物的统称[１]。烟酸的生理功能主要是作为辅酶的基本组成成分参与细胞的代谢过程。在体内，烟酰胺与ATP反应形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP），它们作为脱氧化氢酶的辅酶，在许多生物性氧化还原反应中起电子受体或氢供体的作用。
　　烟酸在血液中的主要形式是烟酰胺。膳食中烟酸的主要形式是NAD和NADP，通过肠粘膜中转化烟酸的酶类，如NAD糖原水解酶，水解而产生烟酰胺进入门静脉或体循环。大多数组织利用烟酰胺合成所需的NAD[２]。
　　早期研究发现烟酸缺乏糙皮病可同时伴随神经病症状如抑郁、无情感、头痛、疲劳及丧失记忆[１]。近年来的研究对烟酸特别是烟酰胺的神经保护作用有了更深入的了解，现分述如下：

烟酰胺对神经递质谷氨酸有一定的影响
　　Vannucchi 等[３]发现因酗酒而致糙皮病患者与正常人相比，不仅血浆烟酰胺含量显著降低，并且谷氨酸（Glu）含量显著升高。也有研究[４]显示烟酰胺可抑制海马神经突触释放Glu，该作用可能是通过与突触前膜结合并减少Glu释放量实现的[５]。近年来，Kaneda 等[６]发现体外培养视神经细胞时加入Glu可产生神经细胞毒性显著抑制其生长发育，但同时加入烟酰胺可减少Glu的神经细胞毒性作用。Tsacopoulos 等[７，８]在研究神经胶质细胞对神经细胞的营养作用时发现，胶质细胞接受神经细胞释放的神经递质Glu后将葡萄糖转运给神经细胞，同时胶质细胞内还原型NAD＋升高，提示NAD＋可能参与了Glu的代谢过程。Stephans 等[９]采用微量渗析法研究甲基苯丙胺（METH）诱导的多巴胺（DA）和Glu的神经毒性作用，发现给予烟酰胺可缓解纹状体中DA和Glu的毒性作用，此时DA和Glu的外流并未增加，提示烟酰胺的作用可能是通过强化脑组织能量代谢实现的。

烟酰胺可增强中枢神经系统的抗氧化作用
　　由特丁基羟基过氧化物（t－BuOOH）诱导的脑部过氧化可引起NAD ＋水平下降同时脑细胞DNA断裂增加。通过腹腔注射补充烟酰胺能阻止脑细胞DNA断裂[１０]。Mukherjee和Adams[１１，１２]的研究采用经脑室给药的方法，发现同时给与t－BuOOH和烟酰胺可防止由t－BuOOH引发的脑细胞程序性死亡和坏死。体外实验发现，烟酰胺可使脑细胞的蛋白质和脂质免于活性氧（ROS ）造成的过氧化，对线粒体有保护作用[１３]。Yan等[１４]的研究发现烟酰胺对细胞的保护作用可能是通过抗氧化和减少DNA损伤及提高调整应激基因的反应性实现的。最近的研究显示[１５]，体内烟酰胺水平的变化可影响金属硫蛋白（MTs ）的分泌，后者属于机体抗氧化系统的一部分，在氧化应激导致的细胞病理改变中具有重要的保护作用。

烟酰胺阻止脑细胞凋亡、坏死的可能作用机制研究
　　近期的研究揭示，不论是神经细胞凋亡，还是坏死，其最初的发生事件均为DNA断裂。烟酰胺能够阻止细胞DNA断裂可能是其神经保护作用途径之一[１６]。细胞核聚－ADP－核糖聚合酶（PARP）对DNA损伤具有修复作用。该酶结构中的N端含有两个锌指蛋白，主要功能是与DNA损伤缺口或片断结合并起稳定该损伤的作用，进而最终导致DNA的修复。PARP结构中的C端在该酶与受损DNA结合后催化从NAD合成聚－ADP－核糖及聚－ADP－核糖与蛋白质的结合。PARP也参与DNA的基础切除修复过程和刺激DNA转录。然而，DNA损伤导致PARP活性过度增强将导致脑组织中NAD和ATP的耗竭，进而导致脑细胞能量代谢障碍加速凋亡或坏死进程[１７]。

　　烟酰胺是NAD的前体，而NAD是PARP的唯一基质[１７]。有研究[１８]发现，烟酰胺可通过主动摄取机制迅速渗透入脑组织，并转化为NAD；补充烟酰胺后数小时即可使脑组织中的NAD含量倍增。随之，ATP含量提高。NAD和ATP对稳定线粒体功能尤为重要—— —NAD还原为NADH的同时ATP提供能量。不仅如此，NAD和ATP也在维护细胞核功能中起关键作用，因为DNA的合成需要ATP，DNA的修复需要NAD的参与，即通过维持PARP的功能修复DNA损伤[１７]。但有动物实验[１９]显示，烟酰胺也是弱的PARP抑制剂，较高剂量的烟酰胺可暂时抑制PARP活性；保护氧化应激对脑组织的损伤。有报道[２０]该保护作用是通过抑制PARP活性过度增强，使NAD和ATP免于耗竭实现的。另外，大剂量的烟酰胺可显著降低体温，低体温被普遍认为对脑损伤有保护作用。

烟酸对神经系统的其它保护作用
　　烟酸可改善高苯丙氨酸血症造成的认知功能障碍[２１]。二氢喋啶还原酶（DHPR）利用NAD－NADH氧化还原系统催化二氢生物喋呤和四氢生物喋呤间的循环转化。苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶利用四氢生物喋呤辅因子合成多巴胺和５－羟色胺，也是一氧化氮合酶发挥作用所必需。当苯丙氨酸羟化酶出现缺陷时即产生典型苯丙酮酸尿症。但当DHPR结构异常造成DHPR缺乏时则导致生物喋呤代谢障碍。此时虽然由于阻断了苯丙氨酸转化为酪氨酸而产生高苯丙氨酸血症，但其严重程度低于典型的苯丙酮酸尿症。DHPR缺乏同时会导致中枢神经系统中多种神经递质含量减少，引发严重的神经病症状。原因在于酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的催化底物四氢生物喋呤供应不足，同时也有７，８－二氢生物喋呤对上述两种酶的竞争抑制所致[２２]。

　　目前直接用四氢生物喋呤治疗苯丙氨酸羟化酶缺乏症已取得成功[２３]。但该疗法不适用于HPR缺乏，而NADH能直接提高DHPR的催化作用。这样，由NADH亲和力降低导致的DHPR缺乏可通过提高烟酸摄入量得以改善；同时NADH含量提高可直接增强DHPR的催化作用使四氢生物喋呤含量增加。鉴于对烟酰胺、尼克酸及NAD在神经系统中作用机制的认识不断深入，有研究采用烟酸治疗精神分裂症、癫痫症和其它神经系统疾病。虽然有一些治疗精神分裂症成功的报道，但也有学者指出这些研究均未采用双盲的安慰剂随机对照研究方法，因此烟酸的治疗效果还有待进一步研究验证[２１]。

　　随着我国经济的发展和社会的进步，心脑血管疾病和恶性肿瘤等非传染性慢性病（NCD）已成为居民死亡的主要原因。心理因素对NCD的发病率和死亡率有重要影响已被国内外大量研究证明。根据我国１９９５年的统计结果，在居民死因构成比中，与心理应激系统极为密切的精神病是第７位；而处于第１、第２和第４位的几种疾病（脑卒中、恶性肿瘤和心脏病）都属于心身疾病，其发生发展也都和心理应激密切相关[２４]。深入了解烟酸营养素摄入水平对神经系统的影响，研究通过改善烟酸营养状况改善心身健康，研究不同心理、生理状况下的烟酸需要量将对预防NCD，提高现代社会我国居民的健康水平有重要意义。

参考文献：
１． Jacob RA， Swendseid ME．Niacin．InZieg ler EE， Filer－JR LJ，editors．Present knowl －edg e in nutrition．７th ed．Washing tonDC：ILSI Press，１９９６∶１８４－１９０．
２．顾景范等主编．现代临床营养学．北京：科学出版社，２００３∶１６０－１６７．
３． Vannucchi H， Moreno FS， Amarante AR， et al．Plasma amino acid patterns in alcoholic pel lag ra patients．Alcohol ，１９９１，２６∶４３１－４３６．
４． Galarreta M， Solis JM， Menendez N， et al．Nicotinamide adenine dinucleotides mimic adeno－sine inhibition on synaptic transmission by de－creasing g lutamate release in rat hippocampal slices．Neurosci Lett，１９９３，１５９∶５５－５８．
５． Richards CD， Snell CR， Snell PH．Nicoti－namide adenine dinucleotide depresses synaptic transmission in the hippocampus and has spe －cific binding sites on the synaptic membranes．Br J Pharmacol ，１９８３，７９∶５５３－５６４．
６． Kaneda K， Kikuchi M， Kashii S， et al．Ef －fects of B vitamins on g lutamate－induced neuro－toxicity in retinal cultures．Eur J Pharmacol ，１９９７，３２２∶２５９－２６４．
７． Tsacopoulos M， Poitry－Yamate CL， Poitry S， et al．The nutritive function of g lia is reg ulated by sig nals released by neurons．Glia，１９９７，２１∶８４－９１．
８． Tsacopoulos M， Poitry－Yamate CL， Poitry S．Ammonium and g lutamate released by neu－rons are sig nals reg ulating the nutritive function of a g lial cell．J Neurosci ，１９９７，１７∶２３８３－２３９０．
９． Stephans SE， Whitting ham TS， Doug las AJ， et al．Substrates of energ y metabolism at－tenuate methamphetamine－induced neurotoxicity in stria－tum．J Neurochem，１９９８，７１∶６１３－６２１．
１０． Klaidman LK， Mukherjee SK， Adams JD Jr．Oxidative chang es in brain pyridine nu－cleotides and neuroprotection using nicotinamide．Biochim Biophys Acta，２００１，１５２５∶１３６－１４８．
１１． Mukherjee SK， Adams JD Jr．The effects of ag ing and neurodeg eneration on apoptosis－as sociated DNA frag mentation and the benefits of nicotinamide．Mol Chem Neuropathol，１９９７，３２∶５９－７４．
１２． Adams JD， Mukherjee SK， Klaidman LK， et al．Apoptosis and oxidative stress in the ag －ing brain．Ann N Y Acad Sci ，１９９６，７８６∶１３５－１５１．
１３． Kamat JP， Devasag ayam TP．Nicoti－namide vitamin B３as an effective antioxidant ag ainst oxidative damag e in rat brain mitochon－dria．Re dox Rep，１９９９，４∶１７９－１８４．
１４． Yan Q， Briehl M， Crowley CL， et al．The NAD＋precursorsnicotinic acid and nicotinamide upreg ulate g lyceraldehyde－３－phosphate dehydro－g enase and g lucose－６－phosphate dehydro g e nase mRNA in Jurkat cells．Biochem Biophys Res Commun，１９９９，２５５∶１３３－１３６．
１５． Penkowa M， Giralt M， Camats J， Hidalg o J．Metallothionein１＋２protect the CNS during neurog lial deg eneration induced by ６－aminoni －cotinamide．J Comp Neurol ，２００２，４４４∶１７４－１８９．
１６． Adams JD， et al．Ischemic and metabolic stress－induced apoptosis．InPoli G， Cadenas E， Packer L， editors．Free radicals in brain patho－physiolog y．New YorkMarcel DekkerInc．，２０００∶５５－７６．
１７． Hag eman GJ， Stierum RH．Niacin， polyADP－ribosepolymerase－１and g enomic stability．Mu tat Res ，２００１，４７５∶４５－５６．
１８． Spector R．Niacin and nicotinamide －trans －port in the central nervous systemIn vivo stud－ies．J Neurochem，１９７９，３３∶８９５－９０４．
１９． Griffin RF， et al．The role of inhibitors of poly（ADP－ribose）polymerase as resistance modifying ag ents in cancer therapy．Biochim，１９９５，７７∶４０８－４２２．
２０． Adams JD．Ag ents used in neurodeg en－er ative disorders．InBurg er's Medicinal Chem－istry and Drug Discovery（M．E．Wolff ed．）．New York John Wiley and Sons，１９９６∶２６１－３１９．
２１． Ames BN， Elson －Schwab I， Silver EA．Hig h－dose vitamin therapy stimulates variant en－zymes with decreased coenzyme binding affinityin－creased Km）∶Relevance to g enetic disease and polymorphisms．Am J Clin Nutr，２００２，７５∶６１６－６５８．
２２． Vrecko K， Storg a D， Birkmayer JG， et al．NADH stimulates endog enous dopamine biosyn－thesis by enhancing the recycling of tetrahydro－biopterin in rat phaeochromocytoma cell．Biochim Biophys Acta，１９９７，１３６１∶５９－６５．
２３． Kure S， Hou DC， Ohura T， et al．Te－trahydro biopterin－responsive phenylalanine hy－droxy lase deficiency．J Pediatr，１９９９，１３５３７５－３７８．
２４．程义勇．心理应激研究进展．《医药卫生科学技术进展》．北京：军事医学科学出版社，１９９７