学术报告厅

维生素E和维生素C与阿尔茨海默病

Vitamin E，vitamin C and Alzheimer ’s dis eas e

沈航（协和医院神经科，北京１００００５）
　　痴呆是由于脑功能障碍产生的获得性和持续性智能障碍综合征。其发病率和患病率随年龄增高而增加。阿尔茨海默病是与年龄相关的最明显的一种痴呆症。最近的研究已经验证了维生素E和维生素C在前瞻性队列研究中的重要性，并且提示它们也许延缓阿尔茨海默病。

１背景
　　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）具有以下病理特点：局灶神经元变性，神经突触丢失，神经原纤维缠结和老年斑，β类淀粉蛋白（β－amy －loid，Aβ）也沉积在病人脑血管内皮细胞。已知血管的类淀粉与老年斑中的类淀粉核心是同一物质。神经原纤维缠结是超磷酸化的微管蛋白tau蛋白，而老年斑是细胞外损害的复合物，核心是Aβ，周围包裹着变性的轴索、树突、类淀粉纤维及激活的神经胶质细胞等。AD是在北美和欧洲最常见引起痴呆的疾病，占所有痴呆病人的１/２到２/３。AD的患病率从在６５岁人群中占大约３％到８５岁以上人群中占几乎５０％。由于增长的生存预期寿命和不断新增的老年人口数量，AD有望成为这个世纪公共健康关注的最主要的对象。估计AD的花费每年至少１０００亿美元。随着逐渐增加的老年人口，AD的花费将在未来数十年中增加４倍。我国６０岁以上痴呆患病率为０．７５％～４．６９％，老年人口还在不断增多，患病率很可能上升。因此，认识AD的早期症状和早期进行干预，哪怕是微小的干预来阻止或延缓AD都是当前急需的，以缓解AD带来的不断增长的经济和社会负担。

２AD的可能病理过程
　　一个１０年研究提示，活性氧（ROS ）可能导致AD中的神经损伤。一些人认为氧化性损伤是AD中早期神经功能损害的标志物之一。很多人支持这种假说：随着年龄增长，ROS 产量增加，同时身体对抗ROS 的能力减少，最终导致逐渐增长的氧化性细胞环境。体外研究已经报道在Aβ和自由基产量之间的强相关性。因为Aβ不断增加和沉积是AD最早的病理过程，预示着其他改变，如tau蛋白的形成，类淀粉物质沉积也与逐渐增长的氧化应激oxidation stress相关。因此，高浓度的抗氧化剂也许可以保护神经元和认知功能。通过对各种抗氧化剂（包括维生素C和维生素E）的外周水平测定，发现有轻度认知障碍的痴呆和AD患者血中的抗氧化剂水平及活性均比正常对照组减少，提示口服维生素等抗氧化剂也许减缓痴呆的病理过程。而其他的研究者测量了８－epiPGF２α的血浆浓度，作为氧化性的标志物，没有发现氧化性随年龄不同和是否患AD而有所改变。因此，虽然Aβ可能经由自由基诱导的损害来引起神经毒性，但是其他机制，包括炎症，还是被提出参与AD的病理过程。
　　Aβ能促进释放炎症细胞因子，如白细胞介素（IL）－１β和IL－６。作为炎症在AD病理过程中作用的一种支持，流行病学的研究提示应用非甾类抗炎药（NSAIDs ）可以减少AD的危险因素。近年的研究发现，用外周C反应蛋白（CRP）作为一般炎症的标志物，把血CRP测定值按从高到低的顺序排列，发现前３４的人比后１４的人患痴呆的危险性增加３倍。口服布洛芬６个月的动物实验也支持NSAIDs 也许对AD治疗有帮助的理论。因此，对AD危险因素的治疗，用抗炎药或营养支持来减少炎症反应也许是有益的。例如，维生素E可以在中枢神经系统和周围神经系统通过调节可能与AD相关的炎症因子来影响炎症反应。当前，为了使轻微认知功能损害的人群减少AD的发生，大量研究正在寻找有效的方法。这些方法包括应用维生素E，普通的NSAID药，或选择性环氧化酶－２（COX－２）抑制剂。同时口服维生素E构成了一个新的尝试，它用来降低炎症因子的表达或使COX－２比NSAIDs 的炎症抑制作用更加有效。

　　维生素E缺乏能引起神经功能紊乱，但其分子生物学机制仍不清楚。由于维生素E的抗氧化特性，维生素E也许在与氧化应激相关的疾病中起重要作用。既然AD与氧化应激相关联，那么研究维生素E在减少AD危险因素方面的影响可能受其抗氧化作用调节。然而，其他维生素E的作用机制，包括调节细胞信号和转录规则也许与维生素E对脑功能的影响有关。除抗氧化的性质外，维生素E还有很多其他作用也许也影响AD的病理过程。维生素E已经显示可抑制炎症反应和信号传递中不同的关键步骤，比如影响蛋白激酶C的磷酸化作用，参与细胞因子信号传递，这些均可能与AD相关。Smith等测定了慢性缺氧状态下的皮质Ⅰ型星形胶质细胞内Ca 浓度，与对照细胞比较有显著增加。褪黑素和维生素C可阻止这种Ca 的增加。提示慢性缺氧可激活胶质细胞内Ca 信号系统，而抗氧化剂可阻止Ca 信号系统激活。从而提示抗氧化剂包括维生素E、维生素C等可能还从影响Ca 信号系统上影响AD病理过程。维生素C（抗坏血酸）还参与儿茶酚胺合成中的几个基本的酶反应。很多证据表明，药物治疗或维生素治疗，增加脑中儿茶酚胺水平和阻止氧化损害，也许会减少神经损伤和延缓AD发展。

３AD与维生素摄取的流行病学及临床实验
　　大量流行病学研究报道经常服用抗氧化剂维生素E和维生素C，尤其是维生素E，与发生AD的低危险性相关。Morris报道补充维生素C与AD的低危险性相关。在随后的实验中Morris又得出补充维生素E与AD低危险性相关，而胡萝卜素、维生素C摄取与AD无关的结论。Eng elhart等也认为维生素C、维生素E降低AD危险性。对６５岁以上AD患者的另一前瞻性研究中，发现联合应用维生素E和维生素C可以减少AD的发生率和患病率；而单独应用维生素E或维生素C或复合维生素B，则没有保护效果。但是，其他研究不支持联合应用维生素E和维生素C与AD的低危险性相关。最近，一系列关于服用维生素E和痴呆的报告鼓励调查者实施临床实验验证维生素E和其他抗氧化剂在阻止或延缓认知功能下降和AD方面的作用。最近的结果发现服用维生素E与认知下降和痴呆有显著的相关性。在这些研究中，进行各种饮食配餐，例如，早餐全谷类，午餐一个三明治和全谷面包，晚餐一种绿色蔬菜加一些坚果配成的沙拉，包含了不同水平的维生素E，而参与者均认为自己食物中包含最高水平的维生素E。

　　Engelhart等评价了抗氧化剂对认知功能的影响，表明抗氧化剂在初步预防AD方面的重要性，提示经常进食含大量维生素E和维生素C的食物有助于对抗AD。这个研究在荷兰实施，５３９５名非痴呆者参与，年龄均大于５５岁，经过大约６年的追踪，有１９７个痴呆病例；其中１４６人被诊为AD。数据通过年龄、性别、简易精神检查量表（MMSE）、酒精摄入、教育、吸烟、吸烟时限、体质指数、总摄入热量、颈动脉斑块、应用抗氧化剂等多因素分析，研究者发现经常进食高剂量的维生素C和维生素E与AD危险性的减少相关，这种相关性在现吸烟者中最显著。从食物中大量摄取维生素E（＞１５．５mg/d）较正常饮食者患AD的危险性下降４３％。这些发现也许反映了长期服用抗氧化剂的积累益处。研究还指出，至于补充维生素E采取何种形式，则与AD危险因素的减少无相关性。
　　几年前，在AD患者中进行了一个补充维生素E的随机对照临床实验，提示在中度认知功能障碍的AD患者中，补充维生素E１０００IU，每天２次，减缓了疾病的发展过程，延迟进入疗养院的时间。从而得出以下结论：在AD病人中补充维生素E延迟痴呆患者进入寄居机构或延长患者从患病发展至严重痴呆所用的时间。
　　关于如何补充维生素，是以食物的形式，还是以药物补充的方式，大部分研究报告认为，膳食或药物补充胡萝卜素、维生素C和维生素E都可使AD的危险因素降低。

４讨论
　　有的人批评补充药物的研究存在系统的误差，因为口服药物补充维生素者也许有比其他人更多的健康问题和更健康的行为，即这些人也许有更多的基础疾病，但在医生指导下有不同于一般人的对疾病来说更有益的行为，这两种情况均可使实验产生误差。另外，大量其他因素也许是补充维生素的不可忽略的重要因素，例如服药时间长度，服药的恒长性，数量，药物纯度、制备方式和药物构成。大部分研究值得重视的问题是早期膳食或药物补充维生素对亚临床疾病的潜在影响，以及病人报告服用维生素带有偶然性。例如，有近记忆力遗忘的病人也许恰巧没有报告最近膳食或口服补充维生素。另一方面，因医疗需要，有记忆缺陷的患者也许比普通人摄取更多的维生素。痴呆的早期症状可能是促进维生素补充的最主要的原因，在临床工作中，把一些合理的行为当作疾病的发展而应用维生素等。这些不确定因素突出了研究困难，若通过回忆来评价危险因素的暴露程度本身不可克服的另一个缺陷是，回忆本身将引起大脑功能的改变，表现在影响行为、交流、记忆和认知活动。若能通过血中的营养素水平测定来研究，则能减少一些潜在的限制，使得研究更有效。

　　关于膳食补充维生素，Eng elhart等在荷兰的研究被广泛关注。其中涉及的问题之一是应用食物频率调查问卷（FFQ）来评价抗氧化物摄取量，这种方法要求病人回忆并报告大量个人消费的食物（１７８项），存在类似以上分析的回忆的弊端。另外的问题是其受试者年龄相对偏小，基线５５岁。因痴呆的发生率在６０岁之前非常低，６５岁以后的发生率每５～８年增加一倍，故研究报告了痴呆低发生率。在这个研究中，发现不吸烟者没有从抗氧化剂得到益处，吸烟增加了自由基和氧化应激。２０％以上的受试者近期吸烟，通过分层分析发现吸烟和营养摄入之间存在可能的交互作用。在吸烟者中，服用维生素E和AD之间有强相关性，但在非吸烟者中没有相关性。非吸烟者补充维生素E和痴呆之间缺乏相关可能与大量因素有关，例如研究的是流行病学低危人群，受试者年龄不小于５５岁，和相对短期的随访（６年）。此外研究也报告了在携载脂蛋白E４等位基因（APOE）的人群中AD与补充维生素E无相关性。然而，这个基因型是晚发型AD的危险因素。另外，有APOE的受试者也许有AD的家族史，因此较年轻时就被诊断，这将影响实验结果和行为方式。这种不确定因素将导致系统误差而无法修正。

　　尽管有很多问题，这个研究的发现是非常重要的。提示抗氧化剂也许对AD病理过程相关的方面产生影响，使人们受益。这种理论还需更好的临床实验，社区人口调查及观察，长时间的随访，多方法多角度分析抗氧化性影响等证实。

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