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同型半光氨酸、维生素和神经精神疾病

Homocysteine ，vitamins and neuro －psychiatric diseases

侯玥摘译自：Perminder Saehdev．Rev Brans Psiquiatr．２００４，２６（１）：４９－５５

　近年来同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在神经精神疾病的领域里的作用已引起人们的广泛关注。Hcy既不存在于膳食中，也不构成蛋白质，而是由蛋氨酸在体内去甲基而生成。蛋氨酸去甲基在体内是非常重要的代谢途径，可为体内甲基化反应提供甲基。Hcy的代谢途径主要有两条：一是以维生素B１２为辅酶，在蛋氨酸合成酶（MS ）、N５N１０－亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下再甲基化形成蛋氨酸；二是以维生素B６为辅酶在胱硫醚β－合成酶（CBS）的作用下合成胱硫醚。在以上各种酶的作用下即使血浆Hcy水平波动很大，细胞内的Hcy也能维持在较稳定的范围内。血浆中的同型半胱氨酸约有７０％与白蛋白结合并以多种形式存在，结合型Hcy与游离型Hcy统称总同型半胱氨酸（tHcy）。血浆tHcy的正常值是５～１５μmol/L。高于此值称为高同型半胱氨酸血症。遗传和后天的多种因素都可导致高同型半胱氨酸血症。最常见的遗传因素是MTHFR基因第６６７个核苷酸的突变（C６６７T），突变后MTHFR的活性至少降低５０％。据调查，西方国家人群的９％～１７％是MTHFR突变体的纯合子，杂合子占３０％～４１％；CBS基因突变纯合子非常罕见，而CBS基因突变杂合子的发生率是１/３００，且能引起Hcy水平升高。导致高同型半胱氨酸血症的后天因素很多，包括叶酸、维生素B１２、维生素B６等辅酶的缺乏，影响辅酶代谢的药物作用、年龄、肾功能衰竭、甲状腺功能减退等疾病和吸烟、酗酒、饮食等生活方式的影响。

同型半胱氨酸和神经精神异常
　　流行病学的研究表明，Hcy不仅参与神经精神疾患的病理生理过程，也可导致动脉粥样硬化和血栓形成。Hcy已被证实是冠状动脉、大脑和外周动脉粥样硬化的独立危险因子，高同型半胱氨酸血症可通过减弱内皮依赖性血管舒张因子、内源组织型纤维蛋白溶酶原的活性和减少内皮细胞DNA的合成导致内皮损伤。Hcy可降低细胞内腺苷的水平，从而减弱腺苷对心脏和血管的保护作用。此外Hcy有促进炎性介质释放、血栓形成和平滑肌细胞生长的作用。Hcy还能通过促进凋亡和NMDA介导的细胞外毒性作用对神经细胞产生直接的毒性作用。研究表明将海马细胞暴露于Hcy中，可使海马细胞消耗NAD并增强细胞中ADP－核糖多聚酶功能，从而导致线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡。以上研究的局限在于研究对象多为动物，且所用Hcy浓度都非常高，因此研究结果未必适用于人类。

　　脑卒中Boushey等的一项横断面研究表明，Hcy是脑血管疾病的独立危险因素。但关于Hcy与脑卒中的关系观点并不一致。Perry等发现tHcy水平升高时发生脑卒中的危险性显著增加。而Women's Health研究发现，只有Hcy浓度大于或等于１３．２６μmolL时，心肌梗塞和脑卒中的危险性才增高。Rottendam的研究也得出了脑卒中的危险性与tHcy水平是正相关的结论，特别是腔隙脑卒中，tHcy浓度每升高１μmol/L患脑卒中的危险性增高７％。然而仍有３项研究结果是与上述相反的：其中两项表明，脑卒中患者血浆tHcy浓度降低，而另一项血浆tHcy浓度不变。分析以上研究结论之所以有差别，原因可能有以下几项：１）高浓度Hcy的受试者比例不同；２）受试者的年龄差别；３）其他脑血管疾病的危险因素如高血压的影响；４）遗传因素的影响。然而MTHFR基因C６６７T突变的受试者脑卒中的发病率并无增高，可能是由于血浆Hcy浓度升高主要是由于叶酸缺乏等环境因素引起的。综上所述，我们可以确定Hcy浓度升高是脑卒中的重要危险因素，但要充分证实此结论还要进行干预性的研究，观察降低血浆Hcy浓度对脑卒中患病率的影响。

　　血管性痴呆既然Hcy是脑卒中的危险因素，那么Hcy也是血管性危险因素的结论似乎很合理，且目前已有７项研究证实了此种推测。其中一项对临床患有皮层下血管性脑病的一组患者进行研究分析，发现tHcy的危险性大于年龄、血压、糖尿病和吸烟。另一项研究发现患有血管性痴呆、老年痴呆的患者血浆Hcy水平明显高于单纯性记忆受损的患者，其中以血管性痴呆的差异最大。然而我们的研究却未得出以上结论，因此关于Hcy与脑部微血管疾病的关系仍需进一步研究。

　　老年痴呆大量研究表明，Hcy是引起神经退行性病变的关键因素。在１０项老年痴呆与Hcy关系的研究中，有８项表明老年痴呆患者的Hcy水平明显高于对照组。Clarke等对１６４例老年痴呆患者进行了研究，其中７６名做了组织学鉴定，发现tHcy水平高的患者３年后大脑颞叶萎缩的发生率明显高于Hcy水平低的患者。最近一项横断面研究表明健康的老年人Hcy水平越高，大脑萎缩的可能性越大，这说明高浓度的Hcy可能具有神经毒性。Framing ham研究的一项结果表明当血浆Hcy浓度在１４μmol/L以上时，平均８年后老年痴呆的危险系数几乎升高一倍，tHcy水平每升高５μmol/L老年痴呆的危险性便升高４０％。为了进一步明确Hcy和老年痴呆的关系仍需要进行更多的前瞻性研究。

　　认知功能损害由于研究有限，Hcy与认知功能损害的关系仍不明确。所有横断面的研究都显示，Hcy水平越高认知功能损伤越严重。在Sydney Stroke Study 的研究中，发现控制了年龄和叶酸水平的差异后，Hcy水平与认知功能损害存在一定的相关性，特别是当Hcy水平在总体水平的上限１４时。在前瞻性研究中，我们并没有发现Hcy与认知功能的减弱或损害有关；另有研究表明Hcy与基础的认知功能受损有关，但观察３年和７年后，受试者的认知功能损害并没有进一步加重。可见横断面的研究已明确表明Hcy与认知功能损害有关，而纵向研究却没有充足的证据支持此观点。

　　抑郁症人们对抑郁症与B族维生素特别是叶酸、维生素B１２关系的研究远比Hcy的时间长。两项规模较大的相关性研究表明，抑郁症与叶酸、维生素B１２的关系比与Hcy的关系密切。Bottig lielia等对４６名抑郁症患者的研究显示，有１/２的患者Hcy水平高于正常，且Hcy水平较高的患者进行汉密尔顿抑郁等级评定（Hamilton Depression Rating Scale）的得分也较高。一项研究表明迟发型抑郁症患者MTHFR基因C６６７T的突变率较早发型抑郁症患者的高。值得提出的是，叶酸缺乏与抗抑郁药物功能降低有关，说明叶酸有助于治疗抑郁症。研究发现叶酸只对女性患者的抗抑郁药物有辅助作用，原因可能是由于男性比女性需要更多的叶酸才能改变血浆叶酸和Hcy的水平，而维生素B１２却没有此作用。以上研究表明，叶酸和Hcy水平可预测抑郁症患者病情的严重程度及对抗抑郁药物的反应，且叶酸可增强抗抑郁药物氟西汀的作用。

　　慢性酒精中毒在慢性酒精中毒的患者中，血浆Hcy水平有升高的现象。最近的一项横断面研究也表明，酒精中毒患者脑萎缩的发生可能与高同型半胱氨酸血症有关，关于Hcy与慢性酒精中毒的关系仍需进行大量的纵向研究。

　　癫痫在癫痫患者中有２０％伴有高同型半胱氨酸血症（５０～２００μmolL）和同型半胱氨酸尿症。动物实验表明高剂量的Hcy可导致惊厥发作。而且很多抗惊厥药物可降低叶酸水平，从而使血浆Hcy水平升高，血管疾病的危险性和认知受损的危险性也随之升高。女性癫痫患者由于服用抗惊厥药物而导致胎儿畸形被认为与高同型半胱氨酸血症有关，因此美国神经学院建议所有可能生育的女性在服用抗惊厥药物时必须每天至少服用叶酸０．４mg ，以确保胎儿健康。

　　帕金森氏症研究发现帕金森氏症患者同时伴有高同型半胱氨酸血症，可能是由于在左旋多巴代谢过程中形成的S－腺苷同型半胱氨酸所致，这也是左旋多巴不作为主要治疗而只作为辅助治疗的原因。在帕金森氏症同时伴有MTHFR基因C６６７T突变纯合子的患者中高同型半胱氨酸血症的现象最严重；伴有MTHFR基因C６６７T突变杂合子患者的Hcy水平也较非突变患者的高。另外如果Hcy具有神经毒性，用左旋多巴治疗帕金森氏症将加重黑质纹状体的变性。可见Hcy与帕金森氏症的关系也十分密切。

　　综上所述，Hcy在神经心理疾患中的作用是值得深入研究的。它在血管疾病中的作用已经被充分证实，但对神经细胞的直接毒性作用仍需进一步研究。最有力的证据是通过降低血浆Hcy水平从而观察Hcy的作用。用叶酸、维生素B１２、维生素B治疗易使Hcy水平降低，而叶酸是最有效的，每天服用叶酸０．５到 mg 可使Hcy水平降低２５％。比较不同浓度叶酸的作用发现每天服用至少０．５mg 才有作用；当叶酸剂量为０．８mg 时对Hcy水平的降低作用最强，而叶酸的长期治疗效果还有待进一步研究。维生素B２和维生素B６的作用相对弱一些，每天服用０．０２mg 到１mg 维生素B１２可使Hcy水平降低７％。在一个开放式的研究中，观察了叶酸和维生素B１２对３３位轻度和重度痴呆受试者的作用，两个月过后，治疗前血浆Hcy水平高的受试者认知功能和行为有很大改善，但血浆Hcy水平正常的患者认知功能和行为未见改善。叶酸的治疗可能加速亚急性脊髓退化和亚临床维生素B１２缺乏。为了避免这种现象，用叶酸治疗前应先排除维生素B１２缺乏和合用维生素B１２进行治疗。在美国，政府规定每１００g面粉中必须补充１４０μg叶酸，采取这种措施后，可以使由Hcy导致的冠状动脉狭窄的危险性降低３％。

　　我们建议脑卒中、脑血管疾病、老年痴呆或轻度认知功能受损的患者，应检查是否同时患有高同型半胱氨酸血症，如果患有高同型半胱氨酸血症或与之有关的疾病如肾功能衰竭、甲状腺功能减弱等应及时用叶酸治疗。