陈伟综述 向红丁审校 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院（北京 ，100730）
摘要：糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一，正随着糖尿病患病率的不断上升而成为终末期肾功能衰竭的最常见原因。近年来关于摄入蛋白质对糖尿病肾病病理生理的影响日益受到重视，多项研究表明限蛋白摄入可以有效延缓肾功能衰竭的进展，减轻尿毒症的症状，对DN产生良好的预后。本文就限制蛋白质摄入与肾血流动力学的关系;与DN进展的关系以及对营养状态的影响进行讨论。我们提倡在DN早期，肾脏病变尚处于可逆阶段给予限蛋白饮食，摄入0.6～0.8g/Kg/d或占热能10％的蛋白质是安全的，蛋白的主要来源是动物性和植物性食品,优质蛋白应占50% 以上，同时补充适量必需氨基酸或?-酮酸制剂。由于低蛋白饮食的长期安全性还未完全证实，因此在实施过程中需密切监视病人的营养状态和氮平衡。
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, DN)是糖尿病的严重并发症之一，正随着糖尿病患病率的不断上升而成为终末期肾功能衰竭的最常见原因，越来越多的病人接受透析或肾移植治疗。临床上约有40～50％的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和5～10％的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)在发病后10年出现糖尿病肾病。为此,有效防治DN的发生发展也成为临床医生关注的焦点。其中早期诊断、良好的代谢及血压控制等临床干预均可取得肯定效果【1】。近年来关于摄入蛋白质对糖尿病肾病病理生理的影响日益受到重视，多项研究表明限蛋白摄入可以有效延缓肾功能衰竭的进展，减轻尿毒症的症状，对DN产生良好的预后。本文就限制蛋白质摄入与肾血流动力学的关系;与DN进展的关系以及对营养状态的影响进行讨论。
1 分期:
Mogensen于1983年提出IDDM肾病的五期分期法【2】，已得到普遍认可:
I期即肾小球超滤过期 表现为肾脏体积增大和肾小球高滤过(肾小球滤过率 (GFR)>120ml/min)
II 期即静息期 已有电镜下肾小球结构的损害，正常蛋白尿和GFR恢复到正常
III期即早期DN期 以微量白蛋白尿(20～200?g/min)为主要临床特点，GFR相对正常,血压呈上升趋势，如不及时治疗90%病人会发展为临床DN
IV期即临床DN期 持续白蛋白尿(>500mg/d或>200?g/min),
GFR常下降并伴高血压
V 期即终末肾病期 GFR<10ml/分,常需进行透析或肾移植治疗
NIDDM肾病的分期与IDDM肾病大致相同，但由于NIDDM常与其它疾病合并发生，故在诊断和分期时应综合分析【3、4】。
2 蛋白质摄入与肾血流动力学的关系
早在40年代Addis等就提出限制慢性肾功能不全病人的蛋白摄入可以预防残存肾单位的过度负荷，延缓肾功能的恶化。近50年来,许多学者对于蛋白摄入与肾小球疾病发生的关系进行了深入的研究。Hostetter等提出肾小球疾病与肾小球血流动力学改变有关，持续的肾小球毛细血管高滤过和高灌注状态，特别是毛细血管静水压升高，可损害毛细血管内皮细胞，导致肾小球滤过膜通透性增加，大分子物质在系膜区沉积，最终导致系膜区阻塞，肾小球功能丧失，直至肾功能衰竭【5】。很多研究表明，DN患者在早期就存在着肾小球的高滤过。Ditzell曾对18例IDDM患者和正常人测定GFR，结果前者GFR显著高于后者【6】。而高蛋白摄入使肾血流量增加而导致肾小球灌注及滤过均增加的机理也逐渐被认识。Meyer等采用微穿刺技术给正常小鼠输注氨基酸，发现肾小球入球及出球小动脉阻力降低，肾小球毛细血管血浆容量增加，灌注压增加，因而肾小球滤过增加。临床研究也发现给健康人蛋白质或输注氨基酸后，GFR上升30～40％，而DN早期患者肾脏对高蛋白饮食的反应性比正常人更高，GFR上升更明显【5、6】。有人认为改变可能与肾小球内激素含量改变有关，高蛋白摄入后使肾小球内有血管扩张作用的前列腺素E2、前列腺素F1?合成增加；也有人认为高蛋白摄入会导致胰高血糖素分泌增加，或是精氨酸在代谢过程中增加了内源性舒张因子(一氧化氮)的形成有关。而低蛋白摄入可以缓解上述改变。此外，低蛋白摄入常伴随着磷摄入减少,可以改善高磷血症,减少肾小管和间质的钙磷沉积,肾脏损害减轻【7】。因此限制蛋白摄入对减轻肾小球的高滤过和高灌注，肾小管及间质的损害均有益处。
3 限蛋白摄入与糖尿病肾病
目前还不能确定应从DN的哪一期开始限制蛋白摄入，也不能确定限制到什么程度最合理，但是关于LPD能延缓DN发展的作用，多数研究的结果是肯定的。也有报告认为LPD与保护肾功能无相关性，这可能与饮食治疗开始时肾脏损害程度有关。一般认为营养治疗出现阴性结果可能与病例较少，随访时间不足够长，临床观察不严格，肾功能测定方法欠规范有关。Michael T研究1413名非糖尿病的肾功能衰竭和108名1型糖尿病DN患者进行9～36周的随访观察表明：限蛋白饮食能够延缓各种原因所导致肾病的发展，结果具有显著性差异【18】。多项研究结果均表明：DN发展的任何时期,限蛋白摄入都能不同程度地延缓肾衰。
3.1 DN的肾小球高滤过期: 即可观察到肾血流动力学改变导致的GFR的升高，这被认为是发展为微量白蛋白尿（Microalbuminuria ,MA)和持续白蛋白尿的危险因素之一。Miriam等【8】对15例正常蛋白尿的IDDM，其中9例正常滤过，6例高滤过病人进行观察，给予3周的低蛋白饮食(low-protein diet,LPD),0.5g/Kg/d,结果在高滤过病人GFR明显降低，而正常滤过病人无明显改变。Wiseman等【9】也观察了12例GFR在102～200ml/min之间的IDDM病人，发现经低蛋白饮食(45g/d)3周后,GFR、尿白蛋白排泄率都有类似的改变。结果表明短期LPD可降低肾小球的高滤过，在DN早期保护肾功能。在DN静息期，由于仅限于电镜下改变，GFR大多由升高又降至正常从而限制了LPD的临床观察。
3.2 早期DN期 (微量白蛋白尿期): 是DN的关键时期，若不采取干预措施,90% 以上病人会发展为临床肾病。此期肾脏病变尚处于可逆阶段，因此除了积极控制血糖和有效控制血压以外及早进行饮食治疗是至关重要的。近来许多报道认为在早期DN就实行LPD对防治DN发展更有利，可明显降低尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER),这在实验性糖尿病小鼠和正常肾功能病人中都得到了肯定的结果【10】。Robin等选择30例无肾衰和高血压表现，UAER在10～200?g/min的IDDM病人，其中14例给予0.6g/Kg/d蛋白质，必要时补充蛋氨酸片剂，碳水化合物的供热比提高，钾、钠摄入不予限制，另外16例普通蛋白饮食，总热量摄入相同。追踪2年，发现前者的UAER下降比率为26％，明显高于后者5％的变化。同时发现GFR和肾有效血流量(effective renal plasma flow, ERPF)明显下降，而后者无改变。试验中病人的?2微球蛋白、钠、磷排泄均无变化，表明LPD对肾小管重吸收没有影响。同时血糖和血压也无明显变化，表明饮食对肾功能的影响并不依赖于血糖和血压的控制【11】。Viberti等也报告早期DN患者摄食等热卡LPD(蛋白质40g/d)3周，UAER和GFR明显降低。因此限蛋白饮食在早期DN应用已被证实可有效降低MA。
3.3 临床肾病期(大量蛋白尿期):早期DN控制不佳，微量白蛋白尿发展为大量蛋白尿，表现为持续白蛋白尿>500mg/24h,GFR通常下降,并伴高血压,若不很好控 制,GFR会以1～1.2ml/min/M的速度下降,在5～8年内发展为终末期肾衰。临床上对于大量蛋白尿病人是否应行LPD曾有争议，有的学者认为高蛋白饮食对有大量蛋白尿丢失的病人可维持必要的正氮平衡，并促进蛋白质的合成。但是经过长期研究表明高蛋白饮食会导致UAER的显著升高并降低自身蛋白质的合成，不利于恢复或维持总氮平衡和血浆白蛋白浓度。而LPD可明显降低UAER，使尿中蛋白丢失减少，有利于正氮平衡【12】。Kathleen等选择了35例临床肾病期的IDDM病人,试验组给予低蛋白低磷饮食，蛋白质0.6g/Kg/d其中70％～80％是优质蛋白，而对照组给予至少1.0g/Kg/d的蛋白，观察1年，发现三个月后试验组病人UAER明显下降（P<0.001)，而对照组则继续上升。另外从GFR、肌酐清除率等反映肾功能的指标来看，试验组肾功能恶化速度仅为对照组的1/4。研究过程中患者营养状态良好，感染机会没有增加，对代谢，血压及视网膜病变也无恶化性影响。试验还发现24小时UAER和血肌酐水平均与24小时尿素氮排出呈线性关系,说明每日蛋白摄入量也同尿蛋白及血、尿肌酐呈显著正相关。这些结果都表明在临床DN期限制饮食中蛋白摄入量对延缓DN的进展是有益的【13】。Waker等对19例临床DN患者做自身交叉试验，发现应用LPD后GFR下降速度明显减慢，统计学上有显著意义。 Bending等报告也提示LPD对延缓临床DN进展的有益作用【5】。
3.4 终末肾病期:常常以透析或肾移植作为治疗的主要措施，但临床观察表明LPD在非透析治疗的病人应用同样可使临床症状部分缓解,氮质血症减轻。Masayoshi【11】等对13例有大量蛋白尿的NIDDM病人进行了18个月的低蛋白低磷饮食，(每日30g蛋白，350mg磷)结果血尿素氮，血尿酸，血肌酐在5周后明显下降，血磷也降低至正常水平。血中白蛋白、血红蛋白无显著变化，也未出现体重的下降。表明尽管蛋白摄入减少，但肾脏功能相对加强了。许多研究表明在终末肾病期病人营养不良的发生率很高，其中由于尿毒症引起的食欲不振导致的摄入不足和代谢激素紊乱可能是主要原因，而营养不良会进一步加重肾功能的恶化，因此营养状态的好坏与预后密切相关。所以对于透析前期的病人任何饮食干预都必须谨慎实施，严密观察是否存在营养不良的临床表现，特别是LPD的病人必须保证有充足的热量(35kal/kg/d),适当增加动物蛋白的比例(>60%),补充适量的必需氨基酸或?-酮酸。
通过近几十年的研究可以证明短期(12个月以内)的低蛋白饮食可以延缓各期DN的进展【8、9】。 Zeller等通过对35例临床DN患者进行了长达37.1月的前瞻性对照研究，也得出肯定结论，LPD组GFR下降速度明显低于对照组。但有个别学者提出不同意见，George等对11例IDDM早期DN病人进行2年多的LPD(0.6g/kg/d)观察，发现UAER在第一年明显下降，而第二年有所回升，同时血肌酐水平、肌酐清除率的下降速度在第二年变化对比第一年也不显著，而血浆总蛋白浓度也只在第一年呈显著上升趋势。【12】虽然LPD的长期可行性还需进一步研究，但如果能维持这种饮食方式，其对DN进展的有益影响还是可以肯定的。
虽然大量的研究已支持限制蛋白饮食可预防或延缓DN的进展，但是确定一个适宜的蛋白摄入量仍是当前研究方向之一。美国医学界认为RDA推荐的成人每日0.8g/kg蛋白质摄入量同样也适用于DN患者，也有研究表明每日0.5-0.6g/kg蛋白质摄入量对于延缓肾病的发生发展有更加肯定的效果。但还有部分报道低于0.6g/kg/d的摄入量会引起营养不良【15】。因此，一般认为蛋白摄入量应该控制在0.6～0.8g/Kg/d,既有利于DN的防治，也不会引起蛋白质过度缺乏。
4 蛋白质来源对DN的影响
除了对蛋白质总量控制之外，蛋白质来源及种类不同也可能对肾血流动力学产生不同的影响。GFR对蛋白负荷的反应因蛋白种类而异，一般认为优质动物蛋白质摄入可以获得较多的必需氨基酸,有利于纠正DN患者体内必需氨基酸不足的状况,而且动物蛋白不易诱发肾小球高滤过,所以可适当增加动物蛋白的比例【6】。也有研究表明纯素食的植物蛋白摄入同样可以降低尿蛋白，但其长期效果不能肯定。Miriam等对15例早期正常蛋白尿的IDDM进行为期6周的双交叉试验,发现一种以鸡、鱼肉（称白肉）为唯一动物蛋白来源而蛋白总量不予限制的膳食和LPD一样可以降低UAER，而且GFR下降呈显著性（P<0.05），营养指标、代谢控制和血压均无明显改变，这可能与白肉中Gly,Ala,Arg等与肾血流动力学有关的氨基酸含量较少有关或与含亚麻酸较多有关。【8】因此在确定摄入蛋白质的种类时,应综合考虑,权衡动物蛋白和植物蛋白的利弊,以选择最佳蛋白质摄入方案。
5 必需氨基酸与DN
补充必需氨基酸（EAA）或?-酮酸对LPD的DN病人有其独特的重要性。由于蛋白质的摄入受到限制,加上某些酶和激素的异常、尿毒症毒性物质的作用以及感染、出血等因素的存在,使体内蛋白合成相对减少,分解加强,导致蛋白质缺乏。试验表明肾衰病人体内氨基酸谱紊乱主要表现为总氨基酸下降，EAA明显降低,而非必需氨基酸（NEAA）则相对升高。因此补充外源性EAA可使体内EAA/NEAA比例失调得以改善,体内自身蛋白合成增加,氮代谢产物生成减少,同时EAA能与内源性的尿素结合，进而转变为NEAA,而使血尿素氮浓度降低,有利于改善氮质血症和维持氮平衡。应用EAA疗法时,不影响低蛋白饮食治疗,有利于减轻肾小球高滤过,同时纠正高磷血症，使肾单位破坏速度减慢。由于?-酮酸氨基化后可转变为EAA,故?-酮酸疗法也可起到类似的效果,而且节氮作用更显著,病人更易耐受【7，15】。在饮食中即使是优质动物蛋白，其必需氨基酸含量也低于50%，因此低蛋白低磷饮食加必需氨基酸或?－酮酸的现代营养疗法已普遍应用,特别是用于GFR<25ml/min/1.73m2的病人。关于EAA的使用量，有人提出在LPD基础上加用EAA最小需要量(0.1g/kg/d)的2～3倍，美国学者推荐每天补充必需氨基酸或?－酮酸制剂，总量至少相当于16－20g的蛋白质【16】。我国目前临床上多用肾灵片剂(主要成分为?-酮酸，含氮36mg/片，相当于蛋白质225mg)、肾安干糖浆等口服药物。
6 严密监测营养状态
LPD在降低蛋白来源的废物产生的同时会导致内生蛋白分解代谢的加强，容易引起营养不良，从而导致死亡率增高。因此对LPD治疗的病人的营养状况需给予严密的检查和评估,并及时调整热能与蛋白质的摄入以提高长期存活率。
Blackburn等根据身体组成来评价营养状况的方法(body composition assessment ,BCA)是目前临床营养学上最常用的评价方法【7】。一般通过人体测量、临床和生化检查、膳食与代谢情况初步评定人体组成成份的变化，并结合病史及临床表现作出综合评价。氮平衡通过测定摄入氮与排出氮来间接反映体内蛋白质的合成与分解代谢情况可以作为评价蛋白质营养状况的较好指标。如果能维持正氮平衡,则表示摄入蛋白质可满足需要。虽然膳食回顾法是评定每天饮食中蛋白摄入量(dietary protein intake, DPI)的主要方法，但许多研究表明这种方法缺乏精确性，因此其它测定DPI的方法如24小时尿素氮生成和蛋白分解率(protein catabolic rate, PCR)被作为计算氮平衡的有效方法。其经验公式为:(1)DPI=24小时尿尿素氮×6.25/0.8(统计学上已用t检验) 【12】(2)PCR=9.35×(24小时尿尿素氮＋1.2) 【17】,若DPI>PCR则说明正氮平衡，若DPI<0.75g/kg/d或PCR<0.63g/kg/d提示早期营养不良的存在。，但是这些方法仅适用于病情稳定的病人，因为内生蛋白分解增加可导致尿素氮水平升高，因此在分解代谢亢进的病人可能会过高估计实际蛋白的摄入。当然，利用单一指标来衡量人体营养状况都是有局限性的,因此应强调从整体进行动态、综合和客观的营养评价。
综上所述，限制蛋白摄入对延缓糖尿病肾病进展的效果是肯定的的。因此我们提倡在DN早期，肾脏病变尚处于可逆阶段给予限蛋白饮食，摄入0.6～0.8g/Kg/d或占热能10％的蛋白质是安全的，蛋白的主要来源是动物性和植物性食品,优质蛋白占50% 以上，同时补充适量必需氨基酸或?-酮酸制剂。由于低蛋白饮食的长期安全性还未完全证实，因此在实施过程中需密切监视病人的营养状态和氮平衡。由此可以相信，理想的血糖控制，及时的降压治疗加上早期合理平衡的限蛋白饮食将有效地预防糖尿病肾病的发生和发展。
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