学术报告厅

由悦综述 杨晓光 赵文华审校

　　摘要：解偶联蛋白－2（UCP－2），是解偶联蛋白家族的新成员，它的结构与解偶联蛋白－1相似，但它广泛分布在机体的各种组织中，尤以白色脂肪含量最高，因此它在肥胖的发生过程中应有重要作用。目前关于解偶联蛋白－2的生理作用和生化特点还不十分清楚。本文主要就这种蛋白的结构、活性、组织分布及其调节作用等几个方面做一综述。
　　
　　关键词：解偶联蛋白；肥胖；线粒体；能量代谢

　　Abstract：Uncoupling protein－2（UCP－2） are mitochondrial transportes that have been found have a role in energy metabolism and thermogenesisIn 1997,Fleury cloned UCP－2 firstly and proposed a role for this new uncoupling protein in diet－induced thermogenesis ,obesity , hyperinsulinemia, fever and resting metabolic rateCurrently ,an abundant literature deals with UCP－2 ,but its biochemical and physiological functions and regulation remain unclearThe present review reports the status of our knowledge of this protein in terms of sequence, activity, tissue distribution and regulation of expression
　　
　　Key words：uncoupling protein；obesity；mitochondrion; energy expenditure:

　　解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP）是最近几年才被发现与机体的产热作用有关的一种线粒体载体蛋白。在真核细胞线粒体上，能源物质的氧化作用是与ADP转变为ATP紧密联系的。氧化产生的能量经电子传递链可使线粒体基质中的质子运出线粒体，使线粒体膜内外形成一个质子的电化学梯度，质子再通过ATP合成酶返回线粒体基质，所释放的能量用于ADP合成ATP。存在于棕色脂肪组织（BAT）线粒体中的UCP，可以消除质子梯度，从而导致产热物质的氧化与ADP的磷酸化解偶联。这样，UCP的生理学作用是使产热物质无限制的氧化而只产热能不合成ATP。这种现象长期以来被认为是仅BAT所特有的一种非颤栗性产热。1997年Fleury等[1]首次克隆出了UCP－2,并提出这是一种新的解偶联蛋白，它广泛的分布于机体组织中,与膳食诱导的产热作用、肥胖、高胰岛素血症、发热和静息代谢率(RMR)都有关系。目前,关于UCP－2的研究成果很多,但它的生化和生理作用以及它的调节机制都不十分清楚,下面就主要从UCP－2的结构、活性、组织分布和表达调控方面的研究现状做一介绍,并进一步讨论UCP－2的生理作用。
　　
1　UCP－2线粒体载体蛋白家族的新成员

11　UCP－1第一个被证明有解偶联作用的蛋白

　　有人研究发现哺乳动物的BAT参与由寒冷和β－肾上腺素能受体激动剂刺激而产生的非颤栗性产热。在BAT的线粒体中已证明有一种特殊的产热作用存在，这种作用是由定位于线粒体膜上的特殊蛋白解偶联蛋白（UCP－1）来完成的，这种蛋白以前也被称为产热素[2]。
　　UCP－1是线粒体载体蛋白家族的一员，它可以使质子外渗从而使线粒体膜上的质子电化学梯度消失，使其不与任何其它的能量消耗过程相偶联，这样能量就大部分以热量的形式散失。这种机制可以参与调节啮齿类动物和小哺乳动物的体温、体成分的组成以及葡萄糖的代谢等活动。但是，在成人和大型的恒温哺乳动物体内BAT含量很少，所以UCP－1在它们的体重调节和能量代谢过程中很难起主要作用。
　　有研究表明，在线粒体中发生的解偶联作用可在除BAT以外的其它组织中存在。这种解偶联作用并不是一种简单的能量浪费，而是一种受调节的生理作用[3]。这种机制已在不同物种的体内、不同组织中或完整的细胞中被检测到。Rolf与Brand[4]发现这种解偶联作用可以引起BMR的变化。他们归纳这种作用的优点是：在维持机体体温稳定中发挥产热作用；保证呼吸作用的效率避免产生过多的ATP；保持氧化还原作用的平衡，减少毒性自由基的产生。另外，基因与生化方面的研究也证明在除了BAT以外的组织中也有可以引起解偶联作用的UCP存在。
　　1997年，Fleury等[1]成功地在小鼠和人的基因中克隆出一种UCP基因，将其命名为UCP－2，其有59％的氨基酸与UCP－1相同，这种线粒体载体蛋白在人与啮齿类动物中的很多组织中表达。另外一些研究组也独立地克隆出UCP－2[5]和另外一种解偶联蛋白UCP－3[6]。目前这一新兴家族的其它一些成员也相继被发现：如在马铃薯中的stUCP[7]和Arabidopsis thaliana 中的At－UCP[8]。最近Fleury等[9]又克隆出BMUCP1，一种脑组织中的线粒体载体蛋白，在酵母中表达时显示有解偶联的活性。UCP－2不仅有59％的氨基酸与UCP－1相同,它还有73％的氨基酸与UCP－3相同,与植物的UCP有47％的相同,与BMUCP1有38％的相同,另外它与其它线粒体载体蛋白有一定的相似(<30％)
　　到目前为止至少有110个小鼠、大鼠和人的UCP－2的外显子序列在DNA文库中被列出，这些序列是从各种来源的cDNA中被筛选出来的（包括脑、直肠、心脏、肾脏、肝脏、脾脏、甲状腺、肌肉、巨噬细胞、卵巢、子宫等）。比较这些序列发现，在各个物种间它们有很高的保守性。UCP－2蛋白的结构是一种典型的三聚体，每一个单体由一百多个氨基酸组成，这种结构是所有线粒体载体蛋白所共有的。每一个结构域包括线粒体能量转运蛋白的特征标志，还有两个与基质内的N－末端的环相连的跨膜螺旋，C－末端还有胞质定位作用。抗原决定簇实验证明这种结构与UCP－1相似[10]。线粒体载体蛋白家族包括解偶联蛋白家族，有两种转运机制：一种是底物特异性载体，另一种是特殊的通道载体。大量的研究表明这种转运至少需要两个结构域：通道决定簇和闸门决定簇，通过功能上和结构上的调整来完成。在UCP－1,已证明基质内的环型结构可以形成闸门决定簇,控制转运活动[11]。
　　
12　基因的结构和染色体定位

　　小鼠和人的UCP－2基因结构均已弄清[1213]。它们的基因均包含有8个外显子和7个内含子,在染色体上分别跨越8和62kb的区域。UCP－2基因的转录单位中在6个编码外显子后还包括两个非编码的外显子。令人惊讶的是人和小鼠的UCP－2基因分别定位于UCP－3基因下游的7和8 kb处[13]。研究发现UCP－2基因定位于人的11q3染色体上,小鼠UCP－2基因定位于第7号染色体上,接近于“矮胖突变”的区域[1],这一区域在3个独立的肥胖小鼠模型和人类的胰岛素依赖型糖尿病的病人中被证明与肥胖有关。在大鼠,UCP－2基因定位于1号染色体上，这一区域与葡萄糖耐受和Ⅱ型糖尿病大鼠模型的脂肪沉积有关[14]。
　　
13　解偶联作用

　　一些实验室利用啤酒酵母研究UCP－2的作用[1]。在体内可以通过测定呼吸率和线粒体膜电位来确定UCP的表达对线粒体活性的影响,在体外则可通过细胞质的流速分析来确定。荧光素探针DIOC6[5]可在线粒体膜上以一种电位依赖性方式富集,这样通过它就可以测定解偶联作用[16] 。当酵母株表达一个哺乳动物或植物的UCP后,胞质流速与对照相比显示有一个DIOC6富集的明显降低,这说明有明显降低线粒体膜电位的因素存在[1]。然而,细胞质流速的分析只允许分析UCP在线粒体膜上潜在表达的影响,它不能清楚地表明这种效用是否受线粒体解偶联机制的严格调节。
　　了解呼吸作用的能力就必须测定破坏线粒体质子梯度解偶联作用的大小。在酵母线粒体中UCP－2的表达可引起呼吸控制速度（RCR）降低。这表明有UCP－2存在的线粒体发生部分解偶联作用[1]，但没有精确的数据能证明UCP－2在组织和哺乳动物细胞中的活性，部分的原因是因为在这些生物来源中很难特异地检测这种蛋白。曾有人报道用免疫学方法检测UCP－2，但没有足够的证据表明有UCP－2的抗体存在。但已有人发现可以用UCP－1的抗体来检测，并且抗UCP－2的抗体也可和UCP－3及另外一些UCP蛋白起交叉免疫反应。
　　到目前为止，还没有发现能调节UCP－2与UCP－3作用的确切因子。在UCP－1所介导的质子传递中游离脂肪酸和腺嘌呤核苷酸是很强的激动剂和抑制剂[2]。有人研究证明GDP可以抑制UCP－2的活性，并且还推测所有的UCP家族的成员可能受相同的机制调节[17]。然而这种调节作用只是从UCP－1类推而来，没有足够的实验室证据来支持这一假说。UCP－1与UCP－2顺序的相似并不能充分证明UCP－2的解偶联途径在分子机制和调节水平上与UCP－1相似。另外，有人发现在UCP－1的质子转运中有一个组氨酸是必需的，但在UCP－2与UCP－3中却没有，这就说明UCP－1的解偶联机制与这些新的UCP不同。游离脂肪酸循环假说的提出，很好地解释了解偶联活动[18]，但它仍然是通过UCP－1来研究的，因此也不能类推到其它UCP。

14　一般的生理作用
　　
　　UCP－2基因在各种组织中广泛表达，在染色体上与UCP－3基因相近，在一些实验动物模型中UCP－2基因与影响肥胖和高胰岛素血症的基因区相近。在体内与体外的实验研究中均已证明在很多组织中UCP－2的表达与脂肪代谢有关，这暗示UCP－2在能量代谢中起作用。可推测，UCP－2对膳食诱导的产热作用、发烧、RMR均可起作用。UCP－2在人类肥胖和糖尿病中的复杂作用还可通过基因连接分析和基因多态性分析来进行。
　　
2　UCP－2在人和啮齿类动物组织中的分布

　　与UCP－1只特异的存在于BAT中，及UCP－3只局限地存在于肌肉、心脏和BAT中不同，UCP－2以一种几乎普遍存在的方式广泛表达[1]。
　　
21　在脂肪组织中的表达

　　在啮齿类动物的BAT中，UCP－2在出生前就开始出现[19]，到出生后48h达高峰，这与BAT在围生期发生线粒体产热作用相一致。此后UCP－2mRNA开始下降到基础水平。在培养的BAT细胞的初级分化过程中UCP－2被正向调节。9－顺式黄酸被证明是BAT细胞中调节UCP－2的负调节因子，它通过与细胞上的RXR受体起作用[20]。UCP－2mRNA在皮下脂肪和内脏周围的脂肪组织中表达[21]。UCP－2被证明在一些培养的脂肪细胞株中如Ob1771、1B8、3T3－F441A[22]和3T3－L1(4)中表达，在培养的细胞中，UCP－2的表达在细胞分化时增加[22]。
　　
22　在肝脏中的表达

　　Fleury等[1]首先在肝脏中检测到UCP－2mRNA。在啮齿类动物的胎儿肝脏中UCP－2mRNA水平在排除单核细胞与巨噬细胞的干扰后仍很高[23]。通过Nothern印迹法和免疫组化法检测大鼠的肝细胞[24]发现，在通常情况下UCP－2在成熟个体的肝脏中主要是存在于枯否氏细胞中。这些结果提示，UCP－2在其它组织中如骨髓、脾脏、甲状腺等的存在可能是因为它们有巨噬细胞。另外在一些人的原发肝细胞癌癌细胞株中发现UCP－2的表达与DNA的低甲基化有关[25]，这些细胞在胚胎和胎儿时期特异存在，因此UCP－2的表达可能被认为是一种向胎儿表现型回复变异的证据。
　　
23　在脑组织中的表达

　　通过原位杂交发现在脑组织中UCP－2mRNA有着广泛的分布[26]，下丘脑是调节能量代谢平衡的很重要的结构,显示有很高的UCP－2的表达水平。下丘脑腹侧正中区已被证明与控制交感活动有关,其中的arquate神经核可直接参与控制食物的摄入。另外一些与交感活动和副交感活动有关的其它结构,也有UCP－2mRNA的高水平表达[26]。脉络丛是脑脊液与血液的屏障,此处的UCP－2的转录水平也很高。UCP－2在脑部的表达主要是在一些特殊的区域,从显微照相的图片上可看出,它主要分布在迷走神经的运动神经节上。但是,已有研究证明UCP－2在巨噬细胞中的分布[1],那么也不能排除它存在于神经胶质细胞的可能性。

24　在其它组织中的分布

　　UCP－2mRNA在心脏与肌肉中均有发现，在骨肌UCP－2在管状纤维和氧化纤维中有表达；在胃肠道,UCP－2可在胃、小肠、盲肠、肝脏、胰腺表达；在免疫系统中也发现有UCP－2的存在[1]。
　　
3　UCP－2表达的调控

　　与UCP－1不同,目前还没有取得可靠的特异性UCP－2抗体,所以研究UCP－2表达的调控作用都是基于UCP－2mRNA水平的变化。现已开始研究一些参与能量平衡调控的分子和各种生理情况对于UCP－2表达的影响。
　　
31　游离脂肪酸

　　UCP－2的表达与游离脂肪酸之间的关系首次被提出是因在抑制肥胖的A/J和KSJ小鼠及大鼠在给予高脂饲料后,脂肪组织中UCP－2mRNA增加[21]。6J小鼠中却没有此现象发生[1，27]。有研究表明膳食中的脂肪酸增加只发生在白色脂肪组织（WAT）而不发生在BAT或肌肉中[27]。然而Gong等发现非高脂饲料在抑制肥胖的小鼠中也可引起BAT中UCP－2mRNA水平的变化,还有报道6J小鼠肌肉中的UCP－2mRNA水平也增加。
　　 禁食可增加血清中的游离脂肪酸和酮体浓度,同时可增加啮齿类动物肌肉中UCP－2mRNA水平[22，32]。
　　 Samec等[29]研究发现,烟酸,一种抗脂肪分解剂,可使游离脂肪酸减少,从而阻碍禁食大鼠肌肉中UCP－2的增加,而在其它肌肉中则无此变化。总的说来,这些研究都集中在研究脂质代谢和一些参与调节能量平衡的组织中UCP－2表达水平之间的关系,但由于各个研究组在研究数据上的差异,调节机制还不十分清楚。
　　
32　过氧化物酶体增殖剂活化受体激动剂

　　过氧化物酶体增殖剂活化受体（PPAR）参与脂肪分化[30]和能量平衡[31],调节与脂肪调控有关的基因转录作用。一些研究发现,在体外和培养的细胞中,在给予PPAR激动剂后UCP－2开始表达。在用thiazolidinediones活化培养的脂肪细胞中PPAR可以增加UCP－2mRNA的浓度[23,32] ，并且不受分化过程影响。若同时加入视黄酸受体激动剂LGD1069和thiazolidinediones，则对UCP－2的表达有迭加效应,这与存在有RXR/PPAR杂合二聚体相一致。体外实验在子宫、肌肉、BAT与肝脏中给予PPAR激动剂后UCP－2mRNA水平升高,而WAT则无此变化[32，33],这与体内实验的结果恰好相反。
　　
33　瘦素

　　短期给予瘦素(4～7d)后在啮齿类动物的子宫和WAT中可增加UCP－2的表达,这与瘦素产生的厌食无关。经体内实验证明[34]，瘦素受体功能的完整性是这种作用的关键。研究发现Zucker糖尿病肥胖大鼠的高瘦素水平不能增加WAT中UCP－2的表达水平[35]。有趣的是Zucker糖尿病肥胖大鼠的子宫中UCP－2的mRNA水平很低,与此相反,高瘦素血症对于其它组织如BAT、骨肌和肝脏无影响[34，36]。在一些用瘦素处理的组织中可以保持UCP－2mRNA水平,说明瘦素可以通过中枢调节外周UCP－2转录[35]。在给啮齿类动物脑静脉中注射瘦素后,WAT中的UCP－2mRNA水平快速降低, 这进一步证明了瘦素对UCP－2的中枢性作用[19]。
　　
34　甲状腺激素

　　以T3缓慢处理大鼠1周,可以轻微地增加心脏、脂肪组织和肌肉中UCP－2mRNA水平[37，38]，尽管血中的瘦素有所下降，但其它研究发现，短期给予甲状腺素(1～4d)对UCP－2的表达无影响[39]。
　　
35　β3肾上腺素能受体激动剂

　　在给KK－AY小鼠β3肾上腺素能受体激动剂CL316243后,UCP－2mRNA水平在BAT中升高,在骨肌和心脏中减少，在WAT中不变[40]。然而另一种β3肾上腺素受体激动剂BRL35135在给予瘦的和基因性肥胖的Zucker大鼠后,可以增加UCP－2在WAT中的水平,降低在肌肉和BAT中的水平[41]。
　　有报道,寒冷的刺激可以增加或对UCP－2的表达无影响[6，15，20，19]，这可能与小鼠的饥饿程度、在寒冷中暴露的时间及温度有关。
　　还有证据表明，UCP－2对产热活动有影响。经过锻炼的大鼠在结束锻炼24h后取其肌肉组织，发现UCP－2的表达降低[42]。这一结果与锻炼结束后代谢活动效率增高的情况相一致[43]。然而还有研究发现，如果在锻炼结束后立即取样，则小鼠的胃肠道肌肉中UCP－2mRNA水平增加，而在大鼠骨肌中则无明显的变化[44]。这些研究表明UCP－2的表达水平受锻炼时间（几个小时到几周）、锻炼的强度以及种属差异和样本采集时间的影响而不同。最近的研究发现在一些能量消耗过程中如感染、癌症的情况下，UCP－2的表达水平增加，这也证明这种蛋白参与产热作用。有趣的是Faggioni等[45]发现在肝脏注入一定剂量的细菌脂多糖，可以增加UCP－2mRNA在肝脏中的水平，这一结果与TNF－α和IL－1的（仅在肝脏中）作用相似。在给予TNF－α前先给予环氧化酶抑制剂，则UCP－2mRNA水平不变，这表明前列腺素在啮齿类动物给予LPS后产生的致热反应中起了一个中介作用。Argiles等[46]研究发现，在啮齿类动物肿瘤生长期间的恶病质期，肌肉中的UCP－2与UCP－2mRNA增加两倍，这种效应是否仅仅是由与恶病质导致的摄食减少引起或者是一种更为特殊的反应，还不十分清楚。然而，单一的静脉内注射TNF－α（它也是产生恶病质症状的一个因子）可以引起肌肉中UCP－2增加4倍，UCP－3增加2倍[47]。这就证明了在产热的细胞因子与肌肉的UCP表达之间有一定的关系。另外有人研究发现在去神经的胃肠道肌肉中UCP－2mRNA增加，这一现象很有意思，因为去神经可使肌肉萎缩，这是一种与癌症的恶病质相似的能量消耗情况。另一项研究显示[48]，从大鼠的肝脏中分离的细胞用LPS处理，可以使UCP－2表达，这种作用可因先给予抗TNF－α抗体（它可阻断细胞因子的活性）而消失。这些发现说明UCP－2的表达受TNF－α的直接调节，同时提示在体外受细胞因子调节的能量消耗的活动至少部分是通过UCP－2来完成的。
　　
4　UCP－2与肥胖和糖尿病

　　由于UCP－2在能量消耗过程中可能起的作用，一些研究组研究了它在鼠和人的肥胖与糖尿病中的作用。UCP－2的调节可能与生理性肥胖有关。这一观点首次被提出是由于观察到在一些鼠系里，喂以高脂饲料可以增加UCP－2mRNA水平[1]。在一些肥胖动物模型中UCP－2mRNA水平比对照的高[49]，但这些研究的结果并不完全一致，Chavin等[15]研究发现在转基因肥胖小鼠（ob/ob）的肝细胞中UCP－2的表达增加，是一种肝脏对于在肥胖发生中氧化底物过多的适应性反应。研究者认为，UCP－2的增加可以使细胞的ATP能量供应平衡，减少线粒体氧化作用的压力，从而减少有毒自由基（ROS）富集的危险。
　　在啮齿类动物，脂肪组织中的UCP－2水平与种属特异性抑制肥胖有关。在易患肥胖的C57BL/6J小鼠中UCP－2的水平比肥胖抑制的A/J和C57BL/KSJ小鼠的低[27]。在人类这种关系可能与脂肪储存库的特点有关[50] 。 UCP－2mRNA与BMI、体脂含量以及一些其它肌肉和WAT中与人类肥胖有关的指数有关系[28，46]。Schrauwen等[51]报道在Pima印第安人的肌肉中BAT与UCP－3的表达呈负相关，而与UCP－2无关。肥胖者肌肉中UCP－2的高浓度与肌肉中受调节的脂肪的吸收利用有关。然而Nordfos等[52]发现，UCP－2的表达（不包括UCP－3）在肥胖个体的腹部肌肉中减少28％。这一现象在人类肥胖的发生中出现，但在已出现肥胖的人中则没有[51]。一些关于人类肥胖与UCP－2关系的研究中发现，肥胖个体肌肉中UCP－2的水平不变[46]，而在腹膜内的WAT中UCP－2水平降低[53]，近一步研究表明，UCP－2浓度的正调节，并不是对于高脂肪的一个直接的适应性反应，而可能是由于肥胖而引起的代谢紊乱的结果。非胰岛素依赖型糖尿病既不影响肌肉中UCP－2的表达[28]也不影响胰岛素的分泌[46]。有人发现在进食低热量膳食时，肥胖妇女的UCP－2mRNA水平没有变化，但在调整了瘦体重后，UCP－2与RMR呈正相关。
　　有人分析了来自魁北克的155个家族的640个个体的基因，发现定位于11q3上的UCP－2基因有3个环绕的小随体。这些小随体与RMR、BMI、身体体脂百分含量以及肥胖体质成分之间有关系。关于UCP－2和UCP－3在能量代谢和调节产热中的作用仍有争议。Shrawen等[53]的研究表明在调整了体脂和体成分后，睡眠时的代谢率与UCP－3呈正相关， UCP－2则不然。Pima印第安人的一些UCP－2基因多态性与能量代谢和肥胖有关：包括第4外显子第55位上的Ala被Val取代[54] ，第8外显子3′端非翻译区第85位上的Gly被Ser取代[55]，第232位上的Ala被Thr取代[54]和一段45bp的缺失或插入[16]。Walder等[55]发现Pima印第安人45bp的缺失或插入与BMI无关，但UCP－2的变异与睡眠时的代谢率有关。在对法国、丹麦与日本人的研究中，UCP－2的基因多态性与肥胖无明显关系。
　　
5　展望

　　UCP－2在炎症引起的发热反应中的作用还不十分清楚，进一步研究可以更好地了解发热的分子机制。有研究发现，给小鼠注射脂多糖（LPS）可以使小鼠体温（发热）和肝脏中的UCP－2mRNA水平升高。吲哚美锌（一种退烧药）可以逆转这种反应。UCP－2在免疫系统，特别是在单核巨噬细胞中的高表达的原因，现在了解的还很少，所以这一领域仍是值得深入研究的。
　　Simonyan和skulachev[56]提出ADP/ATP载体和UCP－2都参与了心肌线粒体中氧化磷酸化解偶联的产热调节作用（在正常情况下只有较少的解偶联作用和在寒冷刺激下的解偶联的热调节作用）。Boyer等 [57]发现在北极冬眠的松鼠的肌肉BAT和WAT中的UCP－2和UCP－3mRNA水平增加。这说明它们在体热平衡中有潜在作用。UCP－1的基因破坏可以使小鼠对冷敏感[58]，但BAT中缺失UCP－1的小鼠却因UCP－2的表达而对冷刺激不敏感，这一结果说明UCP－2的表达受许多参与调节能量平衡和产热作用的因子的调节。UCP－2与UCP－3的高表达在很大程度上与底物的诱导有关，如脂肪[1，27]。Samec等[59]认为UCP－2在特定组织的不同表达水平，可能与其作为调节脂肪氧化作用的因子，而不是作为调节产热的直接调节因子的功能相一致。
　　另外，解偶联作用在抗氧化作用系统中起的生理作用[60]，有助于保持很低水平的ROS（它可引起细胞的损伤）。Salvagre等[1]提出UCP－2在调节氢的过氧化中的作用，但他们的研究是依赖于GDP对于UCP－2的活性有抑制作用的假说，而且有研究表明UCP－1的抑制因子对UCP－2没有作用 [1]。但是如果UCP－2在ROS的产生中起一定作用，那么它的功能对于研究一些生物过程如细胞老化和细胞亡则有一定的意义。
　　在组织和不同生理情况下 已检测到 UCP－2的表达调控有所不同。这些数据的不同，说明UCP－2mRNA水平的检测很大程度上依赖于测定方法，并且有必要开展全球性的和标准化的研究。
　　线粒体载体蛋白家族的新成员解偶联蛋白，已经随着生物技术的进展被证明，现在的研究重点是它在生理与病理过程中的作用。在哺乳动物的组织中进一步对这种蛋白进行定量和定性的研究，可以更好地了解新陈代谢中的产热作用和能量代谢的分子调控机制。在哺乳动物细胞中确定一些特殊的调节不同的UCP 活性的因子对于了解它们的解偶联活性、生理学作用、表达的调控和分子作用基础是很重要的。
　　
参考文献

　　[1]Fleury C, Neverova M, Collins S, et al Nature Genetics, 1997,15: 269－272
　　[2]Nicholls DG, Locke RM. Physiol Rev, 1984,64(1): 1－64
　　[3]Brand MD. Biochem Biophys Acta, 1990,1059:128－133
　　[4]Rolfe D, Brand M Am J Physiol,1990, 271:c1380－c1389
　　[5]Baozhen L, Coughlin S, Plich PF. Am J Physiol, 1998,275(38): E386－E391
　　[6]Boss O,Samec S,Dulloo A, et al.FEBS Lett,1997,412:111－114
　　[7]Laloi M, Klein M, Riesmeier JW, et al. Nature, 1997,389(6647): 135－136
　　[8]Laloi M, Sanchis D, Fleury C. (submitted to FEBS Letters)
　　[9]Sanchis D,Fleury C, Chomiki N,et al. J Biol Chem,1998,273(51):34611－34615
　　[10]Miroux M, Frossard V, Raimbault S, et al. EMBO J, 1993,12(10): 3739－3745
　　[11]Rial E, Gonzalez－Barroso MM, Fleury C,et al. Biofactors,1998,8(3－4):209－219
　　[12]Argyropoulous G, Brown AM, Peterson R, et al. Diabetes, 1998, 47(4): 685－687
　　[13]Pecqueur C, Cassard－Doulcier AM, Ranimbault S, et al. Biochim Biophys Res Commun, 1995,255:40－46
　　[14]Kaisaki PJ,Woon PY, Wallis RH, et al Mamm Genome, 1998,9(11): 910－912
　　[15]Chavin KD, Yang SA, Lin HZ,et al J Biol Chem, 1999,274(9): 5692－5700
　　[16]Bouillaud F,Arechaga I, Petit PX,et al.EMBO J,1998,13 (8):1990－1997
　　[17]Jezek P, Garlid KD. Int J Biochem Cell Biol,1998, 30(11): 1163－1168
　　[18]Garlid KD, Jaburek M FEBS Lett, 1998,438(1－2): 10－14
　　[19]Carmona MC, Valmaseda A, Brun S, et al Biochim Biophys Res Commun, 1998,243:224－228
　　[20]Boss O,Samec S, Paolonigiacobino A,et al. FEBS Lett,1997, 408 (1):39－42
　　[21]Matsuda J, Hosoda K, Itoh H, et al. FEBS Lett, 1997,418:200－204
　　[22]Aubert J, Champigny O, Saint－Mare P, et al. Biochim Biophys Res Commun, 1997,238:606－611
　　[23]Barbe P, Millet L,Larrouy D,et al. J Clin Endocrinol Metab,1998, 83(7): 2450－2453
　　[24]Larrouy D, Laharrague P, Carrera G, et al. Biochim Biophys Res Commun, 1997,235(3): 760－764
　　[25]Carteret MV, Torres L, Latasa MU, et alFEBS Lett, 1998,439:55－58
　　[26]Richard D, Rivest R, Huang Q, et al. J Comp Neutrol,1998,397:549－560
　　[27]Surwit RS, Wang S, Petro AE, et al.Proc Natl Adcad Sci USA, 1998,95(7): 4061－4065
　　[28]Bao S,Kennedy A,Wojciechowski B,et al. Diabetes, 1997, 47 (12): 1935－1940
　　[29]Samec S, Seydoux J, Dulloo AG. Diabetes, 1998,47(11): 1693－1698
　　[30]Brun RP, Tontonoz BM, Ellis R, et al Genet, 1996,10:974－984
　　[31]Wilson TM, Cobb JE, Cowan DJ, et al. J Med Chem,1996, 39:665－668
　　[32]Camirand A, Marie V, Rabelo R, et al Endocrinology, 1998,139(1): 428－431
　　[33]Matsuda J, Hosoda K, Itoh H, et al. Diabetes, 1998,47(11): 1809－1814
　　[34]Scarpace PJ, Nicoison M, Matheny M. J Endocrinol, 1998,159:349－357
　　[35]Cusin I, Zakrzewska KE, Boss O, et al. Diabetes, 1998,47:1014－1019
　　[36]Gong DW, He Y, Reitman ML. Biochim Biophys Res Commun, 1999,256:27－32
　　[37]Lanni A, De Felice M, Lombardi A, et al. FEBS Lett, 1997,418(1－2): 171－174.
　　[38]Masaki T, Yoshimatsu H, Kakuma T, et al. FEBS Lett, 1997,418:323－326
　　[39]Gong DW, He Y, Karas M, et al J Biol Chem, 1997,272:24129－24132.
　　[40]Yoshitomi H, Yamazaki K, Abe S, et al Biochim Biophys Res Commun, 1998,253(1): 85－91
　　[41]Emilsson V, Summers RJ, Hamilton S, et al. Biochim Biophys Res Commun, 1998,252(2): 450－454
　　[42]Boss O,Samec S,Desplanches D, et al. FASEB K, 1998, 12: 335－339
　　[43]Coyle EF, Martin WH, Sinacore DR, et al. Physiol, 1984,57,1857－1864
　　[44]Cortright N, Zheng D, Jones JP, et al.
　　[45]Kozack W, Conn CA, Kluger MJAm J Physiol,1994, 266:R125－R135
　　[46]Millet L, Vidal H, Andreelli F, et al J Clin Invest, 1997,100:2665－2670
　　[47]Busquets S, Sanchis D, Alvarez B, et al FEBS Lett, 1998,440(3): 348－350
　　[48]Cortez－Pinto H, Qi Yang S, Lin HZ, et al. Biochem Biophys Res Commun, 1998,251(1): 313－319
　　[49]Gimeno RE, Dembski M, Weng X, et al. Diabestes ,1997,46:900－906
　　[50]Oberkofler H, Liu YM, Esterbauer H, et al. Diabetologia, 1998,41:940－946
　　[51]Simoneau JA, Kelley DE, Neverova M, et al. FASEB, 1998,12(15): 1739－1745
　　[52]Buttgereit F, Brand MD. Biochem J, 1995,312:163－167
　　[53]Schrauwen P, Xia J, Bogardus C, et al Diabetes, 1999,48:146－149
　　[54]Kubota T, Mori H, Tamori Y, et al. J Clin Endocrinol Metab,1998, 83:2800－2804
　　[55]Walder K,Norman RA,Hanson RL,et al. Hum Mol Genet, 1998,7(9): 1431－1435
　　[56]Simnyan RA, Skulachev VP. FEBS Lett,1998, 436(1): 81－84
　　[57]Boyer BB,Barnes BM, Lowell BB, et al. Am J Physiol, 1998, 275(4 pt 2): R1232－1238
　　[58]Enerback S, Jacobsson A, Simpson EM, et al. Nature, 1997,387(6628): 0－94
　　[59]Samec S, Seydoux J, Dulloo AG. FASEB J,1998, 12(9): 715－724
　　[60]Skulachev VP Biochem Biophys Acta, 1998,1363(2): 100－124