学术报告厅
| The effect of long polyunsaturated fatty acids on malignant tumor |
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陆瑞芳，吴岷（复旦大学公共卫生学院，上海 ２０００３２） ［摘要］ 长链多不饱和脂肪酸中的ｎ－３脂肪酸ＥＰＡ和ＤＨＡ对肿瘤细胞的生长、分化、增殖具有抑制作用，其他脂肪酸或有促进作用或无作用。目前研究从４个方面进行： １．人群流行病学调查 以回顾性和干预试验等方法发现ｎ－３脂肪酸摄入量高者，可抑制多种肿瘤的发生和发展。如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和脑瘤等。若连续给予ＥＰＡ和ＤＨＡ还可以缓解病情和改善恶病质。 ２．动物试验 以诱癌剂和／或肿瘤细胞株接种于小鼠、大鼠和裸鼠诱发肿瘤。结肠癌、乳腺癌、纤维肉瘤等肿瘤经ＥＰＡ和ＤＨＡ处理后，发现处理剂量需＞２％的ＥＰＡ和ＤＨＡ才能显著抑制肿瘤细胞的生长，若＜２％的剂量则无作用。在诱发肉瘤试验中油酸、亚油酸、γ－亚麻酸、花生四烯酸、α－亚麻酸、ＥＰＡ和ＤＨＡ均能使瘤缩小，荷瘤小鼠的存活期延长。 ３．体外试验 细胞培养和分子水平研究发现，ＥＰＡ和ＤＨＡ对肿瘤细胞的生长、分化和增殖均有抑制作用，而且有时间－效应关系和剂量－效应关系，有效剂量需较高浓度。如人乳腺癌细胞株的抑制水平需在５０ｍｇ／Ｌ或６４μｍｏｌ／Ｌ。抑制白血病细胞的水平为６０μｍｏｌ／Ｌ和９０μｍｏｌ／Ｌ，ＤＨＡ的抑制作用强于ＥＰＡ。鱼油对不同肿瘤细胞的抑制作用可能有不同的作用机制。 ４．临床观察 通过服用含ＥＰＡ和ＤＨＡ鱼油后，能改善肿瘤患者的恶病质、有利于控制肿瘤细胞的转移，并能增强抗癌药物的药效。 所以，认为鱼油可以作为结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤患者的辅助营养治疗剂，剂量每日最大允许摄入量为０．３ｇ／（ｋｇ·ｄ），其中ＥＰＡ占６２％，ＤＨＡ占３８％。 长链脂肪酸对恶性肿瘤的生长是促进还是抑制的研究报道甚多，包括ω－３系列的α－亚麻酸（ＡＬＡ Ｃ１８∶３）ＥＰＡＣ２０∶５ＤＨＡＣ２２∶６ ω－６系列的亚油酸（ＬＡ Ｃ１８∶２）花生四烯酸ＡＡ Ｃ２０∶４还有ｎ－９的油酸（ＡＯ Ｃ１８∶１）。上述脂肪酸对肿瘤细胞的生长、分化、增殖及转移等方面的研究，多数学者认为ω－３系列脂肪酸对肿瘤细胞具有抑制作用，而其他脂肪酸具有促进作用或无作用。因此，关于脂肪酸在控制肿瘤的发生、发展等方面的研究仍方兴未艾，尤对其机制方面的研究正在深入中。下面分４个方面的问题进行探讨。 １ 人群流行病学研究 结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、皮肤癌和脑瘤等恶性肿瘤的人群流行病学的研究——回顾性、干预试验等发现，摄入ω－３系列脂肪酸高者可抑制肿瘤的生长，如Ｓｃｈｌｏｓｓ等对渔民与非渔民的膳食各营养素摄入量和结直肠癌及其他疾病的发生情况的调查，分析认为渔民每天摄入ＥＰＡ和ＤＨＡ量显著高于非渔民（Ｐ＜０．０００１），血浆脂肪酸图谱与膳食摄入一致，结直肠癌的发生率低于非渔民［１］。在乳腺癌的人群调查中发现ＤＨＡ可增加对乳腺癌细胞的毒性作用［２］。新西兰于１９９６～１９９７年对３１７名前列腺癌患者和４８０名健康进行对照研究，经多因素分析其相对危险度，ＥＰＡ和ＤＨＡ摄入高者与低摄入者比较分别为ＲＲ＝０．５９（９５％ＣＩ为０．３７～０．９５）和ＲＲ＝０．６２（９５％ＣＩ为０．３９～０．９８），说明ＥＰＡ和ＤＨＡ均可降低前列腺癌发生的危险性，而且发现红细胞中的卵磷脂ＥＰＡ和ＤＨＡ水平较高［３］。Ｋｏｋｈｏｇｌｕ等对１９名各类脑瘤患者和１２名对照的调查发现，服用ＤＨＡ能使神经胶质瘤和脑膜瘤生长显著降低（Ｐ＝０．０００），而亚油酸、花生四烯酸和高浓度的γ－亚麻酸对上述两肿瘤均有显著促进作用（Ｐ＝０．０００），油酸和饱和脂肪酸对上述两肿瘤无影响［４］。在慢性淋巴细胞性白血病患者中连续给予含ＥＰＡ和ＤＨＡ的鱼油，可以缓解病情，甚至还可改善肿瘤患者的恶病质［５］。 ２ 动物试验（对大鼠和小鼠的诱癌试验） Ｔａｋａｈａｓｈｉ和Ｃｏｌｌｅｔｔ 等报道以１，２－二甲基肼、氧化偶氮甲烷等诱发结肠癌，同时饲以鱼油（以含ＤＨＡ为主）观察结肠癌的发生比例及对粘膜的变化和Ｒａｓ蛋白的生物学效应等，发现随着ＤＨＡ使用时间的延长结肠粘膜的隐窝病变越少，如使用ＤＨＡ ４周者，其隐窝畸变数仅为对照组的７６％，到第１２周时，仅为对照组的６２％，当使用３６周后结肠癌虽有发生，但结肠肿瘤的多发性大为降低［６］。因此，ＤＨＡ可以抑制诱癌剂诱发结肠粘膜隐窝畸变的形成和发展，ＤＨＡ可使ｒａｓ致癌基因过度表达。 用低剂量ＥＰＡ和ＤＨＡ可使７，１２－二甲基苯并蒽（ＤＭＢＡ）诱导的大鼠乳腺癌发生率下降，但未达显著水平，血中花生四烯酸（ＡＡ）水平及肿瘤组织中的ＡＡ水平均有下降［７］。以乳腺癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞株接种裸鼠，又以脂肪酸给以干预，发现＜２％的ＤＨＡ对乳癌细胞生长无抑制作用，当给予２％和４％ＤＨＡ时均能显著抑制肿瘤生长（Ｐ＜０．０２，Ｐ＝０．０１），同时也抑制了１２－羟基二十碳四烯酸（１２－ＨＥＴＥ）和１５－羟基二十碳四烯酸（１５－ＨＥＴＥ）的合成，因而降低肿瘤细胞的增殖，且使细胞核明显缩小，同时还发现肿瘤组织中的微血管数也明显减少（Ｐ＜０．００１）［８，９］。以甲基胆蒽诱导的肉瘤细胞（Ｍｅｔｈ－Ａ）的动物试验中，发现用油酸（ＯＡ）、亚油酸（ＬＡ）、α－亚麻酸（ＡＬＡ ）、ＥＰＡ和γ－亚麻酸（ＧＬＡ）均能使荷瘤鼠的存活期延长，而且各种水平的亚油酸均能促进荷瘤鼠存活［１０］。对于纤维肉瘤也有类似结果，当使用５％和１０％向日葵子油和１０％鱼油时若同时使用抗癌药胞嘧啶阿拉伯糖苷（ａｒａＣ）者瘤重为最轻的，若不用抗癌药则含５％向日葵子油和含１０％ＤＨＡ鱼油组瘤重也轻于１０％向日葵子油，但重于用抗癌药组［１１］。所以说明ＤＨＡ能使肿瘤生长缓慢，还能促进骨髓功能。 ３ 体外试验——细胞水平和分子水平的研究 ＥＰＡ、ＤＨＡ对肿瘤细胞的生长、增殖、分化均有抑制作用，如ＥＰＡ、ＤＨＡ能抑制ＨＴ－２９、ＮＩＨ３Ｔ３和ＳＩＣ结肠癌细胞株的生长，而且具有时间－效应和剂量－效应关系，对ＳＩＣ的抑制效果强（Ｐ＜０．０５）。ＤＨＡ能潜在的诱导ａｐｏｐｔｏｓｉｓ细胞凋亡，并有时间－剂量的依赖关系。通过合成抗氧化作用增加了对脂类过氧化作用的敏感性［１２，１３］。 我们的实验（１９９６年）发现５０ｍｇ／Ｌ以上浓度的亚油酸和ＤＨＡ能显著抑制人乳腺髓样癌Ｂｃａｐ－３７细胞株的生长，并有细胞形态的改变。ＤＨＡ 的抑制率高于亚油酸，并有剂量－时间效应的依赖性和可逆性。对ＣｅｒｂＢ－２原癌基因ｍＲＮＡ有一定程度的表达［１４］。对ＭＣＦ－７乳癌细胞株在６４μｍｏｌ／Ｌ高浓度时能抑制细胞的生长并有可逆性，浓度稍低就无作用，且ＤＨＡ的抑制作用强于ＥＰＡ［１５］。ＭＲＧ蛋白表达与人乳腺癌分化有联系，ＭＲＧ蛋白的过度表达可使乳腺癌细胞分化并伴细胞形态改变。ＭＲＧ 为一种调节剂，在经ＤＨＡ处理的动物试验中使细胞的分化受抑制，其中ＭＲＧ蛋白起到关键作用。经ＭＲＧ蛋白处理的细胞，对ＤＨＡ诱导细胞生长的抑制作用更为敏感。 实验表明，６０μｍｏｌ／Ｌ和９０μｍｏｌ／Ｌ的ＤＨＡ能抑制白血病细胞存活，而油酸和花生四烯酸在同样浓度下其抑制效果甚微。抑制作用可能与蛋白磷脂酶的活性作用有关［１７］。ＤＨＡ能抑制黑色素瘤细胞的生长，并且对ＳＫ－Ｍｅｌｌ－１１Ｏ细胞株最为敏感，其原因可能与降低了ＰＲｂ磷酸化有关［１８］。Ｃｈｕｎｇ 等研究发现ＥＰＡ、ＤＨＡ对雄激素受体有调节作用，能抑制雄激素诱导的前列腺特殊抗原（ＰＳＡ）蛋白，并有剂量依赖关系，所以能抑制前列腺癌细胞的生长［１９］。从皮肤癌和肝癌的研究中均发现ＤＨＡ和ＥＰＡ能抑制肿瘤细胞的生长和增殖，而且ＤＨＡ强于ＥＰＡ。Ｍｏｒｒｉｓ 在肝癌３９２４Ａ细胞株ＡＣＴ／７大鼠移植试验还发现ＥＰＡ的抗癌作用在于细胞增殖受抑制，而ＤＨＡ则主要表现在细胞凋亡方面的作用［２０，２１］。 ４ 改善恶病质、控制转移和增强抗癌药的药效 ４．１ 改善恶病质 ＥＰＡ、ＤＨＡ还能改善肿瘤患者的恶病质。肿瘤患者的代谢多为分解代谢超过合成代谢，如蛋白质降解、脂类分解等。Ｂａｒｂｅｒ 等进行人群服用试验发现，给予富含鱼油的膳食可减轻胰腺癌患者的体重下降。如对无法手术的胰腺癌患者经口给予鱼油（含ＥＰＡ１８％，ＤＨＡ１２％），发现给鱼油后体重的下降显著减少（未给鱼油时体重下降２．９千克／月（中位数），给鱼油３个月后增重０．３ｋｇ／月Ｐ＜０．００２）。主要提高了蛋白质的合成，如白蛋白、前白蛋白和运铁白蛋白的水平显著升高。又能增加纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、糖蛋白、Ｃ－反应蛋白（ＣＲＰ）、α－１抗胰蛋白酶和α－１－酸糖蛋白等［２２］。在动物试验中也有类似结果，ＥＰＡ抑制肌肉中前列腺素Ｅ２的作用，从而干扰肿瘤细胞产生分解因子，使脂肪和蛋白质的分解受抑制，从而改善肿瘤病人的恶病质状况，并使存活期延长。在狗的实验中明显地发现３期淋巴癌，应用ｎ－３脂肪酸后，如使血浆中ＤＨＡ含量升高者，则累积生存率显著延长。 Ｏｍｅｇａ－３ ｌｏｎｇ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ＥＰＡ ａｎｄ ｄｏｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ＤＨＡ ｈａｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｓ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｏｔｈｅｒ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｇｒｏｗｔｈ ｒａｔｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｓｔ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｒｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｆｏｕｒ ａｓｐｅｃｔｓ |