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赵法汲 （第二军医大学军卫教研究，上海 ２００４３３）
　　生命早期的进化过程中，进化中的生物需要对一系列环境因素作出应答才能保证进化的顺利进行，尤其是必须具备感应营养丰欠的能力。由于这种需要，早期的生命形式出现了多种营养调节的″开关″，参与代谢过程的一系列蛋白质编码基因的表达调控。当单细胞生物进化为复杂的生命形式后，营养素继续对蛋白质的表达进行调节，并在不同水平上发挥作用。例如，脱辅基酶与辅因子相结合，即转变为具有催化作用的全酶；调节蛋白质与转录因子５＇－非翻译区的茎环结构结合，能决定蛋白质（如铁蛋白）的翻译速度；营养素（如铁和硒）的利用率可决定ｍＲＮＡ（如转铁蛋白受体或谷胱甘肽过氧化物酶）的半减期。膳食脂肪是能强烈影响ｍＲＮＡ合成与降解的营养素之一，尤其是ω－３和ω－６多不饱和脂肪酸。膳食脂肪酸似乎既能对脂肪酸氧化酶的编码基因进行上调节，同时又能对参与脂肪合成的蛋白质的编码基因进行下调节。另外，ω－３脂肪酸可促进骨骼肌细胞线粒体解偶联蛋白ω－３的表达。多不饱和脂肪酸，尤其是ω－３脂肪酸既能诱导脂质氧化与产能作用相关基因的表达，又能抑制脂质合成相关基因的表达，这就使之具有了减少体脂沉积的作用。
　　至今已发现膳食脂肪，特别是脂肪酸至少可通过三种不同机制调控基因的表达：①作为类花生酸的前体物；②作为核受体的配体；③调控核内ＳＲＥＢＰ－ｌ水平。

作为类花生酸的前体物
　　类花生酸是多不饱和脂肪酸花生四烯酸的代谢产物，包括前列腺素、白三烯及凝血恶烷。花生四烯酸的代谢涉及到两种酶促途径：环加氧酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）途径及脂加氧酶ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ途径。细胞膜上的磷脂在磷脂酶Ａ２的作用下生成花生四烯酸，后者在ＣＯＸ或脂氧化酶的作用下转变为类花生酸，这些类花生酸具有十分重要的生物学意义。类花生酸如前列腺素Ｅ２ＰＧＥ２自细胞分泌后，在局部对靶细胞的胞浆膜相关性Ｇ蛋白关联受体Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｐｔｏｒ  ＧＰＲ发挥作用。这些受体控制第二信使如ｃＡＭＰ和游离钙水平，继而通过蛋白质磷酸化作用的改变控制许多细胞生物学过程。类花生酸与ＧＰＲ的结合可以立即刺激蛋白质磷酸化作用，使代谢作用、细胞因子的产生量及粘附分子的产生量发生变化。上述作用有些涉及到类花生酸通过控制特异性转录因子如ｃ－ｆｏｘ、 ｃ－ｊｕｎ、ＮＦｋＢ和ｃ－ｍｙｃ等活性而影响基因表达。必需脂肪酸缺乏症与花生四烯酸磷脂含量及类花生酸产生量减少有关。类花生酸的产量与炎症性应答反应及宿主防卫系统有关，有趣的是，某些膳食脂肪，尤其是多不饱和的ω－３脂肪酸是ＣＯＸ较差的底物，也就是说ω－３脂肪酸不易被ＣＯＸ代谢，这可以导致类花生酸的产生量减少，炎症应答反应减低。

作为核受体的配体
　　脂肪酸影响基因表达的第二条途径是调控一组被称为过氧化体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＰＰＡＲ）核受体。现已发现ＰＰＡＲ有４种亚型，即 α、β、γ１和γ２。这些核受体均为固醇类激素核受体家族中的成员，能与ＤＮＡ的基元（ｍｏｔｉｆ）结合。这种基元被称为过氧化体增殖物应答性调控元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ｒｅｓｐｉｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ＰＰＲＥ）。ＰＰＡＲ与ＰＰＲＥ的结合还与第二种受体类视黄酸Ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＸＲ）有关。首先，ＰＰＡＲ被确认为是过氧化体增殖物的靶分子，过氧化体是参与脂肪酸氧化及胆固醇代谢的亚细胞器。过氧化体增殖物是一类化学结构上具有疏水性的化合物，可使过氧化体增殖。
　　随着ＰＰＡＲ的脂肪酸激活转录因子家族的发现，出现了这样一种概念：ＰＰＡＲ是一种″首要开关″式的核蛋白，能调控参与脂质代谢的基因表达，这些基因几乎涉及到脂肪酸代谢的所有方面。动物实验显示，脂肪酸可增加大鼠肝脏和脂肪组织脂蛋白脂酶（ＬＰＬ）ｍＲＮＡ的表达。对肝细胞和脂肪细胞的体外培养发现，脂肪酸作为ＰＰＡＲα的激活物，激活ＰＰＡＲα，作用于ＬＰＬ基因的表达，使血浆ＬＰＬ活性增高，使ＶＬＤＬ分解增强，甘油三酯水平降低。脂肪酸不仅可增强含甘油三酯的脂蛋白的分解，还可增强细胞对过多脂肪酸的摄取和代谢，降低血脂水平。对大鼠肝脏的初步研究发现，脂肪酸治疗可加速脂肪酸转运蛋白的分泌，刺激细胞摄取长链脂肪酸。细胞膜上的转运蛋白协助脂肪酸穿过浆膜进入细胞内，在乙酸ＣｏＡ合酶作用下，脂肪酸酯化为乙酰ＣｏＡ衍生物。这些衍生物在细胞内促进脂肪酸进一步代谢，用于肝氧化或转化为更为复杂的脂质。在不同的组织和细胞中，脂肪酸激活ＰＰＡＲ，作用于乙酰ＣｏＡ合酶Ｃ启动子区的ＰＰＲＥ，增强乙酰ＣｏＡ合酶的表达和活性进而促进细胞对脂肪酸的摄取和修饰。这是一种正反馈机制，即增加乙酰ＣｏＡ合酶活性，刺激ＰＰＡＲ激活物的产生，反过来又通过ＰＰＡＲ与ＰＰＲＥ的介导，提高乙酰ＣｏＡ合酶的活性。
　　过氧化体增殖物激活乙酰ＣｏＡ合酶，主要用于β－氧化，使用过氧化体增殖物后，过氧化体β－氧化明显增强，继之诱导线粒体的β－氧化，使用于甘油三酯合成的乙酰ＣｏＡ酯减少，影响ＴＧ的合成。
　　总之，ＰＰＡＲ对参与富含甘油三酯脂蛋白代谢的几种基因表达的调节，最终导致：①甘油三酯清除增加；②刺激细胞膜摄取脂肪酸，并将其转化为乙酰ＣｏＡ衍生物；③刺激β－氧化；④减少脂肪酸、甘油三酯和ＶＬＤＬ的产生，成为脂肪酸的降脂机制。

调控核内ＳＲＥＢＰ－１水平
　　当ＰＰＡＲ作为脂肪酸调控基因表达的靶分子被关注后，人们发现ＰＰＡＲ并非脂肪酸调控基因表达的唯一靶分子。最近的研究表明，固醇调控元件结合蛋白（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ，ＳＲＥＢＰ）家族成员之一 ＳＲＥＢＰ－ｌ对脂肪酸的调控尤为敏感。ＳＲＥＢＰ－ｌ是一种锚定于膜的前体蛋白，分子量为１２５ ｋＤａ，经水解释放出６８ｋＤａ的成熟蛋白，具有转录活性。ＳＲＥＢＰ－ｌ的过度表达可导致肝脏脂质生成增加好几倍。近来发现摄入红花油或鱼油可降低膜ＳＲＥＢＰ－ｌ前体含量的６０％～７０％，进而使胞核中成熟的ＳＲＥＢＰ－ｌ减少６５％～８５％。ＳＲＥＢＰ－ｌ的减少引起脂质生成基因相应减弱。另外，肝脏胞核中ＳＲＥＢＰ－ｌ量的减少还会导致脂肪酸合成酶启动子显著降低。与多不饱和脂肪酸不同，摄入饱和、单不饱和脂肪酸对ＳＲＥＢＰ－ｌ的胞核含量以及脂肪生成基因的表达都没有什么影响。核连缀分析表明多不饱和脂肪酸对ＳＲＥＢＰ－１表达的抑制作用是通过降低ＳＲＥＢＰ－１ ｍＲＮＡ的稳定性而实现的。由于多不饱和脂肪酸是ＰＰＡＲ的配体激活剂，所以Ｃｌａｒｋｅ观察了ＰＰＡＲ的特异性配体ＷＹ１４，６４３对ＳＲＥＢＰ－ｌ表达的影响，结果发现喂ＷＹ１４，６４３的大鼠肝脏中ＳＲＥＢＰ－ｌ表达减少了６０％。有趣的是ＷＹ１４，６４３使肝脏△－６和△－９去饱和酶的转录和ｍＲＮＡ水平升高好几倍。基于这一资料，Ｃｌａｒｋｅ认为ＰＰＡＲ的活化并没有直接干预脂质的生成基因表达的抑制作用，而是肝脏ＰＰＡＲ的活化导致肝脏中１８∶２（ω－６）和１８∶３（ω－３）合成增加，肝脏中长链多不饱和脂肪酸含量的增加介导了ＳＲＥＢＰ－１表达的抑制作用。多不饱和脂肪酸增强ＳＲＥＢＰ－ｌ ｍＲＮＡ降解的机制有待进一步阐明。然而，现有资料已表明膳食脂肪酸对基因表达的调节涉及两个重要的转录因子，ＰＰＡＲ和 ＳＲＥＢＰ－１。
　　综上所述，膳食成分对基因表达可发挥深刻而直接的影响，因而影响一系列细胞功能。甄别这些基因靶将有助于了解营养素是如何对机体产生有利和有害影响的，而这些营养调控的靶又可为研究新的营养品乃至药物甄别出一系列新靶。

参考文献：
　　［１］赵法 ．分子生物学与营养研究［Ｊ］．上海医学，１９９９，１２：１．
　　［２］Ｃｌａｒｋｅ ＳＤ．第八届亚洲营养会议论文摘要汇编［Ａ］．１９９９．
　　［３］叶平主编．血脂的基础与临床［Ｍ］．北京：人民军医出版社，２００２：４９７．