达能营养中心第六届学术研讨会论文集

韩存芝   杜丽莉   刘秀英   赵先文  荆洁线

山西省肿瘤研究所病因室, 太原 030013

 

摘要:  目的：探讨OB基因的代谢产物瘦素、血脂含量与乳腺癌发生的相关性，为乳腺癌的防治寻找科学依据。方法：收集2002年1~ 8月山西省肿瘤医院乳腺癌患者90例，乳腺良性疾病患者32例，健康人103例的血清，采用放射免疫分析法测定血清瘦素水平，全自动生化分析仪测定血脂含量。SPSS10.0软件包进行t检验、方差、相关、Logistic回归分析等统计学处理。结果： （1）血清瘦素水平，乳腺癌组明显高于乳腺良性疾病组和健康对照组，差异有显著性,均（P <0.01）；而乳腺良性疾病组和健康对照组比较差异无显著性（P>0.05）；乳腺癌组和乳腺良性疾病组绝经前后及发生淋巴转移与未发生转移的比较，差异均无显著性， (P>0.05)。（2）　血脂含量，乳腺癌组与乳腺良性疾病组和健康对照组比较，甘油三酯含量明显升高，而高密度脂蛋白明显降低，差异具有显著性，均(P< 0.01)。 (3) 乳腺病组瘦素与TG、HDL水平的分布无相关性，（P >0.05）。  (4) 多因素Logistic回归分析表明，血清瘦素和载脂蛋白水平与乳腺癌发生呈正相关，而与高密度脂蛋白呈负相关，O R值分别为1.14（95%CI：1.076-1.209）， 5.726 (95%CI：1.238-26.480)，0.035 (95%CI：0.007-0.162)。结论：本研究提示血清瘦素和载脂蛋白水平的增高及高密度脂蛋水平降低可能是乳腺癌发生的危险因素，同时血清瘦素水平的测定可作为乳腺疾病诊断的一种临床标记物。

关键词:  乳腺癌　瘦素  　血脂含量

 

Han Cunzhi,    Du li-li,   Liu Xiu-ying,  Zhao Xian-wen,  Jing Jie-xian

Department of  Etiology ,Shanxi Cancer  Institute, Taiyuan 030013

 

ABSTRACT: Objective  To investigate the association between  serum leptin concentration ,lipid substances  and breast cancer .Method From January  to August 2002, blood  samples were collected from 90 case patients with breast cancer ,30 case patients with breast benign disease selected from Shanxi Tumor Hospital  ,103 case healthy control subjects were from the same areas as the patient’s . Serum leptin were measured by radioimmunoassay (RIA) and serum lipid substances were measured by Biochemistry Auto–machine. Results (1) There was no statistically significant difference between postmenopausal and premenopausal women in patients with breast cancer patients and breast benign disease  patients . (P>0.05) ;(2) The serum leptin and TG concentration in breast cancer group were  significantly higher ,the HDL level was significantly lower than in the groups of breast benign disease and healthy control (P<0.01,respectively).But there was no difference between breast benign disease and healthy control (P>0.05).(3) Multiple logistic regression analyses observed  a statistically significant association between serum leptin、 APOAI  and  HDL-C levels and breast cancer incident.(OR_Leptin=1.14, 95% confidence interval [CI]:1.076 to 1.210 ; OR_APOA1 =5.726, 95% confidence interval [CI]:1.238 to 26.480 and OR_HDL=0.035,95% confidence interval [CI]:0.007 to 0.162,respectively).Conclusion Our results suggest that the increased serum leptin  and  APOA1 levels and  decreased  HDL-C  level may be the risk factors of breast cancer incidence. The serum leptin may become a clinic marker of breast cancer. Our study suggest that it is a effective method to prevent the incidence of the breast cancer by controlling  weight, decreasing the serum leptin and TG level. But further research is needed to confirm these findings and to clarify the underlying mechanisms involved. 

Key words:  Leptin ;  Lipid substances;       Breast cancer 

 

自1994年Zhang等^[1]对肥胖基因（OB基因）进行了分子克隆和序列测定以来，人们做了大量的研究,认为肥胖基因是最早发现的肥胖相关基因之一，具有调节体重，维持物质代谢和能量平衡的作用^[2~6] 。而近年来因肥胖引起的各种疾病受到学者们的关注^[7~10]。Tessitore和Obrien 等人报道^[11~12], 在美国和西欧一些国家,中老年妇女的体重增加,乳腺癌的发生上升，降低体重可以减少乳腺癌的发生。目前国内对OB基因代谢产物及脂代谢紊乱与高血脂症,脂肪肝,糖尿病,肥胖症等关系的研究较多, 但是与乳腺癌的发病相关性研究的报道较少见。乳腺癌的发病近年来在我国呈上升趋势,在女性恶性肿瘤中居首位,上海正以每年3%的速度递增。递增的原因不能用月经、生育以及社会行为等因素来解释，因此近年来学者们更加重视饮食与乳腺癌的关系,特别是脂肪与乳腺癌的关系更为密切。本研究进一步探讨发展中国家,特别是经济还不发达的地区妇女乳腺癌的发生与OB基因的蛋白产物受素（leptin）,血脂的相关性,寻找乳腺癌发生的危险因素,为乳腺癌的预防和治疗提供科学依据.

1.1 研究对象

1.2  病例选择   收集2002年1~ 8月在山西省肿瘤医院住院的未经任何治疗的乳腺病患者122例,并经病理检验确诊为乳腺癌患者90 例，乳腺良性疾病 32  例和健康对照组103  例（主要来自患者的家属，同事，或同一地区，对经济状况，婚姻状况进行成组匹配）。

1.3  研究指标的选择   

1.3.1血清瘦素水平

1.3.2 血清血脂含量

1.4  实验材料与方法

1.4.1血样的采集   所有研究对象均取空腹静脉血，分离血清，并于-20℃的冰柜中储存备用。避免严重的溶血，及乳糜血。

1.4.2  仪器   γ计数仪（日本）、高速低温离心机（德国）、全自动系生化分析仪（日本）

1.4.3 血清瘦素测定

采用进口RIA  Kit(Linco Research,St.Louis,MO USA)，试验方法严格按照试剂合规定操作步骤进行。

1.4.4血脂的测定

采用全自动生化分析仪对所有收集的标本，进行八项血脂水平测定，所用试剂由上海复星长征医学科学有限公司提供，为了避免误差均采用双管测定后，取其平均值。

1.5 填写调查表

调查表的内容主要包括年龄、籍贯、职业、身高、体重、病理诊断结果、淋巴结是否转移、月经来潮时间、生育史、肿瘤遗传史及血压、血清瘦素浓度,血脂含量。

1.6 统计方法

检测结果均以Mean±SD表示，显著性水平均建立在P<0.05。资料统计采用SPSS10.0国际通用软件包，对检测结果进行t检验、方差、相关和多元logistic逐步回归分析等统计学处理。

2.1乳腺癌、乳腺良性疾病患者与健康对照组人群的血清瘦素水平之间的比较。乳腺癌组明显高于乳腺良性疾病组和健康对照组,差异显著 ，分别(P＝0.000和P=0.003);而乳腺良性疾病组与健康对照组比较，差异无显著性(P=0.501)(见表1)。

表1. 乳腺癌、乳腺良性疾病和健康对照组瘦素水平的比较 乳腺癌组与健康组比较 **乳腺癌组与乳*腺良性疾病组比较

#  乳腺良性疾病组与健康组比较

2.2乳腺癌、乳腺良性疾病与健康对照组妇女绝经前后血清瘦素水平的比较。结果表明，乳腺癌和乳腺良性疾病患者绝经前与绝经后血清瘦素水平比较, 差异无显著性，分别（P=0.879 和P=0.608）;而健康对照组绝经前后血清瘦素水平比较,差异有显著性(P=0.024)，(见表2)。

 

表2.三组受检者绝经前后瘦素水平比较（Mean±SD μg/L）

2.3 乳腺癌患者发生淋巴转移对血清瘦素水平的影响。乳腺癌组未发生淋巴转移患者血清瘦素水平为14.03±8.78μg/L与发生淋巴转移患者的14.76±8.28μg/L进行方差齐性检验比较，差异无显著性，（t=0.390,P=0.698）。

2.4  乳腺癌，乳腺良性疾病和健康对照组三组人群之间八项血脂含量的比较。乳腺癌组甘油三酯（TG）含量为（1.58±1.16）mmol/L,明显高于乳腺良性疾病组(1.09±0.68)mmol/L和健康对照组(1.16±0.60)mmol/L,经统计学处理，差异有显著性，分别（P＝0.001和P＝0.008）; 乳腺癌组高密度脂蛋白（HDL）含量为 (1.14±0.29)mmol/L,明显低于乳腺良性疾病组的(1.31±0.34)mmol/L和健康对照组的(1.37±0.34)mmol/L, 经统计学处理，差异有显著性，分别（P＝0.000和P＝ 0.015）其它几项血脂在三组之间进行比较，均无统计学差异（见表3）。

表3.  三组受检者血脂含量的比较（Mean±SD mmol/L）

注: a:乳腺癌与健康对照组比较P=0.001

   b:乳腺癌与乳腺良性疾病组比较P=0.008

   c:乳腺癌与健康对照组比较P=0.000

   d:乳腺癌与乳腺良性疾病组比较P=0.015

2.5  乳腺癌、乳腺良性疾病与健康对照组血清瘦素水平与TG和HDL的相关性研究。乳腺癌组，乳腺良性疾病组，血清瘦素水平与TG和HDL的相关系数分别为0.21和-0.09,调整体重后为0.23和 –0.04，显著性检验，均（P>0.05）,无相关性；健康对照组，血清瘦素水平与TG和HDL的相关系数分别为0.37和-0.04,调整体重后为0.32和-0.11,显著性检验，分别（P<0.05和 P>0.05）, 仅血清瘦素水平与TG呈正相关。

2.6  乳腺癌的发生与多种影响因素logistic 回归分析。以乳腺癌发生为因变量，年龄，瘦素水平，八项血脂含量（包括FCH，TG，CHO，HDL，IDL，APOA1，APOB，The ratio）作为自变量，逐步剔除作用不显著的变量，结果显示，只有三项指标进入最后的回归方程，瘦素、HDL及ApoA1。其中瘦素和APOA1与乳腺癌发生呈正相关，而HDL与乳腺癌发生呈负相关，OR值分别为1.140（95%CI：1.076-1.209）,5.726 (95%CI：1.238-26.480)和0.035 (95%CI：0.007-0.162)（见表4）。

表4.  乳腺癌发生的多因素Logistic回归分析

3 讨论   

研究结果表明乳腺癌患者OB基因代谢产物瘦素水平明显高于乳腺良性疾病和健康对照组，同时多因素分析结果也证明了瘦素与乳腺癌发生呈正相关（OR为1.14）,这与O’brien SN，Hu X Magoffin DA,等学者研究结果一致。他们在体外实验研究中发现瘦素可通过激活MAPKinase途径诱导T-47K乳腺细胞株的增生；还发现瘦素在乳腺上皮细胞中既可增加正常乳腺细胞增殖，又增加乳腺癌细胞的增殖。但是当瘦素存在时乳腺癌细胞的数量增长了150%，而正常乳腺细胞只增长了50%。同时认为高脂肪饮食，可导致高血清瘦素水平和人体脂肪组织增生，瘦素水平与乳腺癌细胞的增殖存在着明显的相关性^[13-15]。血清瘦素水平的测定可作为乳腺癌诊断、治疗监测、预后评估一种标记物。Liu Z等还报道了瘦素与直肠癌发生呈正相关性，在体外细胞实验研究中发现，瘦素可促进结肠癌细胞株（HT-29）的生长和增殖及c-fos蛋白的表达^[15]。田成功等人报道，瘦素水平的增高程度主要是由性别，肥胖程度（主要是体重指数）决定。我们前面的研究结果也证明，乳腺癌患者血清瘦素水平与BMI值呈正相关。Eugeria E 等最新报道^[17]，无论男性和女性超重、肥胖与食管癌，结肠癌，肝癌，胆囊癌等所致死亡率有较高显著性，同时也观察到在女性患乳腺癌，宫颈癌和卵巢癌的患者中ＢＭＩ值升高者与死亡危险呈显著趋势。国际癌症研究署（ＩＲＡＣ）已得出结论有足够证据表明，避免体重增加对乳腺癌，结肠癌，子宫内膜癌，食管癌有预防作用。ＩＲＡＣ在病例对照研究和人群研究都一致观察到在绝经后女性中，无论结肠癌，还是乳腺癌都存在一个与超重和肥胖相关中度的相对危险（OR值小于2.0）^[18，19]。我们研究结果乳腺癌组瘦素水平明显升高，足已支持他们的结论。因此提倡体育活动和健康的饮食习惯，减轻肥胖，降低瘦素水平，是预防肿瘤发生的有效途径。

本研究结果还表明绝经前后乳腺癌患者血清瘦素水平无统计学差异，与Ozet A的研究结果一致^[20]。但Mantzoros CS  和 Petridou E 等报道瘦素并没有提高绝经前妇女乳腺癌发病率，而只是与绝经后妇女乳腺癌发生呈正相关^[21，22]，与我们的观点不同，有待进一步探讨。我们研究结果还发现，发生淋巴结转移和未发生转移的乳腺癌患者血清瘦素水平无统计学差异，这与Ozet A学者的研究结果一致，认为高血清瘦素水平在乳腺癌患者中与疾病的分期无相关性。

本研究对八项血脂指标与乳腺癌的关系进行统计分析，结果显示乳腺癌患者血中TG含量明显高于乳腺良性疾病组和健康对照组，HDL含量明显低于乳腺良性疾病组和健康对照组。其它五项血脂指标三组之间比较 ， 均无显著性差异。但经多因素Logistic逐步回归分析，逐步剔除作用不显著的变量之后，而APOA1与乳腺癌的发生呈正相关（OR值为5.726） ;HDL与乳腺癌的发生呈负相关（OR值为0.035）。对于血脂与乳腺癌的发生相关性研究，目前报道不多。大量研究结果认为TG、APOA1升高和HDL降低与心脑血管疾病有关。本研究结果乳腺癌组血清TG升高和HDL降低与Baner MA和Chu NF的研究结果一致，认为高瘦素浓度可引起TG和APOA1水平升高 ^[23，24]。因此降低血清瘦素水平可预防TG和APOA1水平升高，同时也可预防乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的发生。 

       

4 参考文献

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