学术报告厅
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译者：王艳艳 （哈尔滨医科大学公共卫生学院，哈尔滨 １５０００１）
早期营养与日后患糖尿病风险
Ｅａｒｌｙ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌａｔｅｒ ｄｌａｂｅｔｅｓ ｄｉｓｋ
摘 要：早期喂养也许会改变日后１型和２型糖尿病的发病风险。然而，迄今为止这些信息仍颇有争议。当评价早期喂养与后期患糖尿病风险研究时，数据需要经过严格的评估，可能存在的混杂因素都必须考虑到。实验设计可能带来偏倚，同时，不同的国家和民族的早喂期养习惯存在着很大的差异。因此，某个人群结论不可能代表整体。有研究表明长期的母乳喂养，特别是单纯的人乳喂养，和在婴儿期添加维生素Ｄ，对β细胞的自身免疫和１型糖尿病有部分性的保护作用。相反地，早期喂养牛奶蛋白质、谷类和婴儿体重过重，都被认为是１型糖尿病的危险因素。对当地居民的研究发现长期母乳喂养对２型糖尿病也有保护作用。不良的胎儿营养造成的低出生体重的是后来的发生胰岛素抵抗和２型糖尿病的一个因素。最新的数据表明在学龄前儿童的超重和肥胖是发生胰岛素抵抗的决定性因子。有报道显示婴儿早期高营养膳食和快速生长是对代谢综合征（包括胰岛素抵抗和２型糖尿病在内的代谢综合征）程序性调控不利的主要部分。公共卫生工作和科学研究的目的是解释和定义早期营养对糖尿病的发展的防护或致病作用，因为，早期喂养可以潜在的尽可能的降低以后患慢性病的危险。
关键词：β－细胞自身免疫；人乳喂养；谷类；牛奶；生长发育；胰岛素抵抗；１型糖尿病；２型糖尿病
１ 引言
血糖升高是糖尿病的特征，血糖由两部分组成的环路调控，其一是分泌胰岛素的β细胞，其二是胰岛素敏感的组织：肝脏，肌肉，脂肪组织。血糖失去控制的原因主要是：β细胞缺陷，导致胰岛素分泌不足； 胰岛素靶组织抵抗，或者是两者都存在。通常认为１型糖尿病一种慢性的免疫介导的临床症状不明显的遗传上易感的疾病，以胰岛的选择性β细胞胰岛素分泌缺失为特点（Ｋｎｉｐ ２００２）。临床前期病变时期是无症状的，可以持续几个月甚至到１０年。急性起病，典型的症状是由胰岛素绝对的分泌不足导致酮症酸中毒和外源性胰岛素依赖。２型糖尿病是典型的代谢失调症，中年肥胖或者是老年人缓慢发病，没有胰岛素依赖（Ｗｉｌｋｉｎ ２００１）。患者处于相对的胰岛素缺失状态，因为受损的胰岛素功能和ｂｅｔａ细胞分泌胰岛素的无力可以由胰岛素敏感度降低来代偿。２型糖尿病是代谢综合征的一部分，代谢综合征的特点是，肥胖，胰岛素抵抗，脂质异常，高血压和心脏病。
１型糖尿病和２型糖尿病都是由一系列的遗传和环境因素相互作用的结果。尽管可用的数据表明２型糖尿病比１型糖尿病有更强的遗传倾向，但是，后者有更明确的遗传背景资料，遗传易感性的一个重要的参照是６号染色体短臂上的ＨＬＡ人白细胞抗原基因（免）。生活方式方面的特点是，肥胖，不运动都是２型糖尿病的外源性危险因素。然而，１型糖尿病的环境决定因素仍然是不确定的（Ｋｅｒｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ． ２００２）。胎儿营养不良是２型糖尿病的危险因素（Ｈａｌｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｋｅｒ １９９２）。最近的研究发现，在儿童期超重比出生体重更能造成胰岛素抵抗（Ｗｉｌｋｉｎ ｅｔ ａｌ． ２００２）。
人乳喂养时间短，过早的的喂养牛奶蛋白和谷类，未补充ＶＤ和婴儿体重过重都是早期喂养时期１型糖尿病的危险因素（Ｖｉｒｔａｎｅｎ ａｎｄ Ｋｎｉｐ ２００３）。有报道特别短期的人乳喂养，高营养膳食，早期的加速增长都能增加患２型糖尿病的危险（Ｐｅｔｔｉｔｔ ｅｔ ａｌ． １９９７， Ｓｉｎｇｈａｌ ａｎｄ Ｌｕｃａｓ ２００４）。这些危险因素将在下面讨论．
２ 早期喂养和晚期患糖尿病
研究的局限性
早期喂养对晚期慢性疾病的发展的作用，在很多方面仍然是很有争论的，尽管在这个领域的研究非常的广泛。这些争论至少反映了研究设计的不同。许多研究是回顾性的，这种研究可能会有很大的回忆误差。目前在这方面的干预研究很少，可能是由于需要长期的随访的时间，干预研究对早期喂养和晚期的健康结局之间的关系有最好的说服力。
不同的国家和民族在儿童喂养的习惯有很大的不同，人乳喂养频率和时间有显著的不同，配方奶粉的应用在很多国家是很常见的，同时，在一些国家又是非常罕见的。在科罗拉多州有１５％婴儿最先食用的异种蛋白是谷类，然而，在芬兰，这是非常罕见的。因此，一个地区的观测结果必然的不适用于其他的地区。
许多的争议可以由暴露和结果测量的不同来解释。少数研究将人乳喂养分为限期的人乳喂养和完全的人乳喂养，尽管人乳喂养的生物效应必须归因于是婴儿只吃人乳和在他的基础上添加辅食。限期的人乳喂养大多是以喂牛奶结束，所以，很难确定后期对健康不利的影响来自限期的人乳喂养，还是过早的喂养牛奶。因此，在评估婴儿喂养的后期作用时详细地限定膳食暴露质量和数量是非常重要的。
３ 早期喂养和患１型糖尿病的风险
３．１ 人乳喂养和牛奶喂养
有研究表明，人乳喂养对１型糖尿病有保护作用，但是，也有些研究报道说，人乳喂养没有保护作用，甚至没有一点趋势（见Ｖｉｒｔａｎｅｎ ａｎｄ Ｋｎｉｐ ２００３）。１９９４年Ｇｅｒｓｔｅｉｎ把当时所有有用的回顾性调查的信息作了分析，结果表明，少于三个月的人乳喂养增加４０％患１型糖尿病的危险性。在四月龄前喂养牛奶会增加６０％患１型糖尿病的危险性。对早期喂养与β细胞的自身免疫（例如，糖尿病相关的自身免疫），的关系前瞻性调查研究也出现了部分不一致的结果。来自美国，德国，澳大利亚的三份前瞻性研究发现人乳喂养和过早喂养牛奶与β细胞自身免疫的发生没有有任何作用，然而，芬兰的一个队列研究表明，对过短的人乳喂养和过早的牛奶喂养易感的幼儿，β细胞自身免疫的以４种特异的自身免疫反应的活跃的形式发展。（见 Ｖｉｒｔａｎｅｎ ａｎｄ Ｋｎｉｐ ２００３）．
芬兰一项实验干预研究发现，出生后头６－８个月没有喂牛奶的婴儿，可降低除了ＧＡＤ抗体的所有糖尿病相关的自身免疫反应４０％－６０％的频数累积（见Ｋｎｉｐ ２００３）。在上述研究的基础上，２００２年我们实施了这个随机的，有对照的，和双盲的试点研究研究来解释是否在出生后头６－８个月喂养配方奶粉可以降低他们在６岁前患糖尿病相关的自身免疫症和（或）１型糖尿病的频率，和１０岁前１型糖尿病的累积发病率。这个研究是降低胰岛素依赖性糖尿病在遗传上的危险性因素的研究（ＴＲＩＧＲ），２００６年４月末召集了２０３２个调查对象，要求是至少家族中有一个成员是是患病的或者是对１型糖尿病易感的ＨＬＡ携带者，也就是最终的答案要到２０１２年初才能揭晓，说明这项关于早期喂养和随后的健康之间的关系的前瞻性的干预研究需要很长时间的随访。
３．２ 早期食用谷类
最近的两项前瞻性调查表明早期食用谷类可增加糖尿病相关的自生免疫反应的血清转化的危险性（Ｎｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ． ２００３， Ｚｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００３）。美国有报道说，或早（在４月龄之前）或晚（７月龄或更晚）食用谷类都有增加β细胞自身免疫的反应的危险，同时，又一项德国的研究表明在３月龄前食用谷类同样会增加的危险性。又补充道，含有和不含有谷蛋白的谷类都能增加危险。没有调查报道过婴儿食用的谷类的量的数据。在发达国家，婴儿早期食用谷类是与膳食推荐相悖的，而且是很罕见的现象。因此，就有这样的疑问，婴儿早期食用谷类是否是其他易导致１型糖尿病的行为的“替罪羊”呢？
３．３ 添加维生素Ｄ
如果膳食不添加维生素Ｄ，是不能满足婴儿日常需要的。特别是在日照减少的冬日。欧洲的一项回顾调查指出婴儿膳食添加维生素Ｄ可以减低１型糖尿病的患病危险（ＥＵＲＯＤＩＡＢ １９９９）。芬兰的出生队列研究指出婴儿膳食添加维生素Ｄ可以减低１型糖尿病的患病危险，并且，２岁前疑似的佝偻病儿童会增加以后患糖尿病的危险（Ｈｙｐｐｎｅｎ ｅｔ ａｌ． ２００１）。这些调查提示婴儿添加维生素Ｄ对１型糖尿病有一定的保护作用。
３．４ 婴儿的生长发育
一项病例对照研究指出婴儿的体重增长的增加，对于１型糖尿病来讲是很强的危险因素（见Ｖｉｒｔａｎｅｎ ａｎｄ Ｋｎｉｐ ２００３）。芬兰的一项调查指出，３－６月龄的婴儿体重的四分位值最高会导致以后儿童时期患１项糖尿病的危险性增加５０％ （Ｈｙｐｐｎｅｎ ｅｔ ａｌ． １９９９）。婴儿期体重加速直线增长是否会增加患１型糖尿病的危险尚存在争议。
４ 早期喂养和患２型糖尿病的关系
４．１ 人乳喂养
１９９７年 Ｐｅｔｔｉｔｔ等报道说出生头两月只有人乳喂养可明显降低比马人（北美印第安人的一个部族）患２型糖尿病的危险。一项对加拿大本地人的调查指出超过１２个月的人乳喂养可以把１８岁之前患２型糖尿病的危险降到平均水平的１５ （Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． ２００２）。仍需研究是否人乳喂养的这种对２型糖尿病的作用对高加索人也有作用，因为目前为止未见与此相关的报道。
４．２ 胎儿和婴儿的生长发育
依照胎儿源假说，子宫内营养不良是造成个体患代谢综合征的因素，其中包括：心脏病，高血压，肥胖，血脂障碍和２型人糖尿病（Ｂａｒｋｅｒ ２００２）。一系列的回顾调查指出患上述代谢综合征的几率与出生体重成负相关。
最近几年的研究指出，婴儿早期体重增长和当前的体重与幼儿胰岛素抵抗的相关性要比出生体重强。英国对５岁儿童的调查指出当前的体重是儿童胰岛素抵抗最强的决定因素，并不是出生体重和出生后体重增长。是胰岛素抵抗独立的预报因子（Ｗｉｌｋｉｎ ｅｔ ａｌ． ２００２）．
发育加速度现象的假说提出，早期婴儿生长，特异的体重增长与代谢综合征都有关（Ｓｉｎｇｈａｌ ａｎｄ Ｌｕｃａｓ ２００４）。依照这种假设，以前观察到的代谢综合征与出生体重之间的关系可能是一种现象的结果，这种现象就是，小于胎龄儿在出生后体重最快的生长。２００３年Ｓｉｎｇｈａｌ ｅｔ ａｌ．报告说对早产儿早期喂养添加营养充足的配方食品比起单纯的人乳喂养或标准的配方奶粉喂养，会增加成年后血液中的胰岛素原（胰岛素抵抗的标志）。成年人外周血中胰岛素原的浓度与出生后头两周的体重改变有关，体重增长的越快浓度就越高。另一同样的对照研究指出肱动脉血流介导的血管扩张功能与出生后早期体重增长呈负相关，提示出生头两周的体重增量高会导致成年后血管内膜功能的损伤（Ｓｉｎｇｈａｌ ｅｔ ａｌ． ２００４）。最近发现胰岛素抵抗与血管内皮功能损伤有关（Ｈｓｕｅｈ ｅｔ ａｌ． ２００４）。
５ 结论和将来研究的方向
很明确的是，需要扩展我们现有的关于早期喂养和之后的健康和疾病之间关系的知识。现有的资料提示早期食用复杂的膳食蛋白可能是１型糖尿病的危险因素。可以推测，婴儿早期体重增长可能导致β细胞应激，使这些细胞更容易损伤，从而增加患１型糖尿病的危险。给婴儿规律的补充维生素Ｄ可能不仅可防止佝偻病而且可对１型糖尿病有保护作用。
初步的数据指出至少两个月的人乳喂养和延长人乳喂养的时间可以防御２型糖尿病，至少对当地的人群是这样的。婴儿早期高营养的膳食，加速生长，特殊的体重增长，可能是代谢综合征和２型糖尿病的发生的危险因素。
这些调查支持在出生后头几个月促进单纯人乳喂养。而且证明了人乳喂养的婴儿体重增重比配方奶粉喂养的婴儿增重慢，业已证明了这种结果能降低之后１型糖尿病和２型糖尿病的患病风险。早期体重增长和配方奶粉的能量含量要比人乳高这个事实的有害的作用引发了这样的讨论，就是在发达国家是否需要降低配方奶粉的能量供应。这需要更进一步的研究，最好是是干预性研究，那么有一天我们就可以得到更明确的答案了。
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