学术报告厅
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译者：陈彦凤（哈尔滨医科大学公共卫生学院，哈尔滨 １５０００１）
生命早期的蛋白质摄入——后期肥胖的一个风险因素？
Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｙｅａｒ ｏｆ ｌｉｆｅ Ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｌａｔｅｒ ｏｂｅｓｉｔｙ﹖
摘 要：儿童肥胖症患病率的迅速增加迫切需要提出一级预防的有效策略。有证据表明早期的营养规划决定了后期的肥胖风险。在调整了生物学和社会人口学等混杂因素的基础上，统计表明母乳喂养可以降低学龄期儿童肥胖的优势比（大约２０％～２５％），我们认为母乳喂养的保护效应部分是因为它可以减少婴儿期体重增加，这同基质的摄取不同有一定的联系。普通的喂养方式每ｋｇ体重蛋白的摄取比母乳喂养大约高５５％～８０％。我们猜测早期超过生理需要的高蛋白摄入促进了婴儿的体重增加并且增加了日后的肥胖风险。（“早期蛋白假设”）。通过对欧洲的５个地区的１１５０个婴儿进行随机双盲干预试验，欧洲儿童肥胖计划验证了这个假设。非母乳喂养婴儿随机的摄取较高或较低的蛋白质量并随访到学龄期。如果可以确定婴儿的喂养习惯对日后肥胖风险的影响，那么对于有效的进行预防干预将是非常有利的，而且对于儿童和成年人的健康也是非常有意义的。
关键词：胰岛素；胰岛素样生长因子（ＩＧＦＩ）；代谢程序化；随机临床试验；欧委会第五框架规划（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｐｒｏｇｒａｍｍｅ）
１ 肥胖预防的必要性
儿童（包括在全世界的富裕儿童和普通的儿童）肥胖的日益流行和加重已经被认为是一个全球的流行病问题１, ２，儿童肥胖的近期和远期严重后果是造成了对生活质量、工作能力、健康和预期寿命等的损害。除此以外，肥胖的日益流行通过损害生产力和增加随之而来的卫生保健和社会保险的花费的而造成了巨大的损失１, ２。对于这个严重问题，需要更加广泛的、有效的对肥胖儿童进行医学管理，但是目前可以提供的治疗远远不能令人满意，而且花费也高３。一篇近期Ｃｏｃｈｒａｎｅ关于儿童肥胖干预治疗的综述指出治疗的有效性和可信度都值得怀疑４。
因而，在目前的情况下，对于肥胖进行有效一级预防的发展、评价和执行必须得到重视，即使目前可以利用的对照实验和随之而来的结论都很有限，但是我们也应该首先应考虑到儿童肥胖预防的有效性５，对于预防有希望的关键策略是通过增加日常的体力活动和强化促进健康的饮食习惯来修正儿童期的行为１, ２, ５。除此以外，在很早的时候就有一些关于预防的概念。在１９世纪５０年代ＭｃＣａｎｃｅ 和 Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ观察到出生前的生长敏感期和出生后动物的饲养条件预定了他们成年期的体重６。这种现象，也就是后来被称作早期营养或成人健康的代谢程序化，引起了科学界的关注。今天大量的实验和流行病研究明确指出发生在出生前和出生后发育的关键期的代谢事件显著影响了日后发生肥胖的风险。因而，发育早期营养习惯的调整提供了一个有效降低总人群的后期肥胖率的机会，一系列的研究表明母乳喂养（ｂｒｅａｓｔ ｆｅｅｄｉｎｇ）的个体多年以后发生肥胖的风险显著低于那些非母乳喂养（ｆｏｒｍｕｌａ ｆｅｄ）的个体。经统计分析，在调整了各种生物学和社会人口学等混杂因素的前提下，母乳喂养降低了学龄期儿童的发生肥胖的优势比，大约２０％到２５％。
２ 通过调整儿童的行为，母乳喂养就可以抵抗后期的肥胖吗？
对于同母乳喂养相关联较低肥胖风险率这一现象的潜在机制的阐述是重要的，因为这种机制可能提供了包括母乳喂养和非母乳喂养在内的婴儿喂养习惯所涉及到的规定和一些实际操作的各种改善的机会。
因而我们可以提出下面的假设，母乳喂养和母乳喂养的持续时间都同后期的肥胖持续存在着负相关。上述结果是在调整了可测量的各种混杂因素的基础上所作出的统计分析，但是残差的混杂（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ）不能排除。因为伦理或其他实际的原因，任何人不能随意地改变母乳喂养或非母乳喂养的习惯，所以不是每个人都能从母乳喂养的保护中受益。然而，许多研究的一致性结果以及在大量研究中观察到的母乳喂养的持续时间和日后的肥胖风险降低的剂量－反应关系都对母乳喂养的效果给出了高度评价。
母乳喂养和非母乳喂养人群中母亲－孩子的相互作用及喂养方式的不同可能扮演了不同的角色。母乳喂养的婴儿表现出了不同的哺乳模式和更高的哺乳频率１２, １３。母乳喂养的婴儿比非母乳喂养的婴儿可以更好地控制每餐的摄入量和间隔时间。Ｓｉｅｖｅｒｓ和他的工作人员通过观察发现以奶瓶喂养的４个月大的婴儿白天和晚上进餐的总次数更少，但是进食量却增加了２０％－３０％１４。这些不同之处可能对日后体重的高低产生了影响。Ａｇｒａｓ和他的工作人员指出早期的喂养模式可以预测３岁时的体质指数（ＢＭＩ），对２到４周大的婴儿所作的高压吮吸（意味着强化的喂养方式）测试显示同初学走步的孩子更高的肥胖程度有一定的联系１５。
与非母乳喂养方式相反，母乳喂养的婴儿在味觉和嗅觉方面依靠母亲膳食和香味的摄入，婴儿早期的味觉经验导致了其日后消费具有同母亲相同味觉的食物１６。因而，母乳喂养的婴儿日后的食物选择和膳食模式会具有程序化。
此外，母乳喂养加强了婴儿同母亲的情感交流，部分是通过母亲对婴儿哺乳时所释放催产素的刺激。母乳喂养降低了因应激而导致的神经内分泌的应答，并且改善了母亲消极的情绪。母乳喂养引起了母亲、孩子和健康相关的行为之间的更好的相互影响。
这些以及更进一步的行为假设是合理而有吸引力的，但是通过实验来验证是困难的，因而这些理论多少有一些推理的性质。
３ 母乳喂养对于“肥胖预防”的
效果同早期发育及基质的供给有联系吗？
婴儿母乳喂养的模式不能用人乳来替代和模仿，但是如果母乳喂养的保护性作用是来自于母乳的复合成分和底物供给的性能，那么从母乳喂养可以得到的益处通过调整喂养的模式也可以使非母乳喂养的人群受益，通过研究比较母乳喂养和瓶装乳喂养的差别可以使非母乳喂养的人群更有希望接近母乳喂养。
非母乳喂养显示了更高的生长率，身长和体重都比母乳喂养的高１９。基于１９项大量人群研究的系统考察，Ｄｅｗｅｙ得出结论到１２个月时，非母乳喂养的婴儿在体重上同母乳喂养的差别到９个月时大约达到４００ｇ，１２个月时会达到６００－６５０ｇ２０。我们通过对德国南部巴伐利亚的４２３５名儿童的队列研究得出结论，非母乳喂养在体重增加方面的巨大效果作用一定会影响日后的肥胖风险。我们得到的超重数据是在入学时的５到７岁及日后的成长数据由儿科预防提供。
生命中的第１年的蛋白质的摄入
分别在出生后６个月、１２个月、２４个月时进行健康检察，从出生到２４个月的体重增加情况已被证明是日后肥胖的一个预测因子，从出生到２岁体重增加较多（体重增加超过９４６４ｇ）的儿童同早期体重增加较低的儿童比在学龄期超重的优势比是５．７（９５％ ＣＩ, ４．５－７．１）２１。考虑到这种关系，我们可以假设母乳喂养是（至少部分是）通过对婴儿体重的调整作用来抵抗日后的肥胖风险而起到保护作用。
婴儿蛋白质摄入（ｇｋｇ体重，中位数和９０ｔｈ１０ｔｈ以
百分位数计）。这些儿童是ＤＯＮＡＬＤ研究的参与者。
婴儿期体重的增加除了受膳食中基质供应的影响以外还受个体多种因素的影响，如遗传因素、出生体重、怀孕时代谢的影响、健康和疾病（如并发感染）等。非母乳喂养通常比母乳喂养有更高热量的摄入（ｋｃａｌ１００ｍｌ）。在３到１２个月期间非母乳喂养的婴儿每千克体重的能量供给比母乳喂养高１０％－１８％２０，而非母乳比母乳喂养的婴儿蛋白质的摄入更高，达到５５％－８０％（图１）２２, ２３。
在动物研究中早期的营养供给程序性影响了日后的肥胖风险。在以鼠类为实验对象时，出生前的高蛋白质供给降低了能量的消耗，增加了日后的肥胖２４，出生前的高蛋白和营养素的供给导致了成年鼠更高的脂肪沉积２５，体重增加可以达到１０％－４０％２６。
超过代谢需求的高蛋白质摄入可能促进了胰岛素和胰岛素样生长因子１（ＩＧＦ１）的分泌。实际上，非母乳喂养同用牛乳喂养的老鼠在出生后第６天有更高的胰岛素水平２７。高的胰岛素和ＩＧＦ１在生命中的最初两年不但能强化生长而且能促进脂肪生成和脂肪细胞的分化２９（图２）。高蛋白质摄入也降低了生长激素的分泌和脂解作用。
实际上，儿童早期的高蛋白、脂肪、碳水化合物（不包括能量）的摄入同肥胖的较早发生及儿童的较高体质指数（ＢＭＩ）显著相关（以双亲的ＢＭＩ进行校正）［３０－３２。因而，我们可以假设非母乳喂养婴儿超出代谢需求的高蛋白摄入诱导了日后肥胖风险度的增加（早期蛋白质假设）。
４ 欧洲儿童肥胖计划（ｏｂｅｓｉｔｙ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅ）
在试验探讨的基础上，还应进行人群干预研究来检验“早期蛋白质理论”。欧洲儿童肥胖计划（ｗｗｗ．ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ－ｏｂｅｓｉｔｙ．ｏｒｇ）是由欧委会第五研究机构资助，本计划共征集了１１５０个出生后的婴儿然后一直随访跟踪到学龄期后，方式是随机双盲干预实验，目的是为了验证是否早期蛋白质的摄入影响生长动力及日后的肥胖风险。试验在５个欧洲国家实施，因为不同国家不但成人的肥胖率不一样而且婴儿和儿童的习惯饮食的营养特点也不一样，特别是通过补充摄入而造成蛋白质的供给不一样，这５个国家是比利时（Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ Ｐｒｏｆ． Ｄａｎｉｅｌ Ｂｒａｓｓｅｕｒ）、德国（Ｐｒｏｆ． Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｋｏｌｅｔｚｋｏ）、意大利（Ｐｒｏｆ． Ｍａｒｃｅｌｌｏ Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ），、波兰（Ｐｒｏｆ Ｊｅｒｚｙ Ｓｏｃｈａ）、西班牙（Ｄｒ． Ｒｉｃａｒｄｏ Ｃｌｏｓａ）。因而这次实验提供了一个多地区人群干预的机会，不同的地区蛋白质和脂肪的平衡都不一样，通过流行病研究可以评价全部早期饮食中的蛋白质和脂肪的平衡。同在国家内部进行人群干预结果的分析一样，本计划在欧洲内部评价各种不同因素的影响。每个国家都进行母乳喂养和非母乳喂养的流行病学比较从而对母乳喂养作出结论。这种方法为假设提供了外部的证实。
首要影响结果的因素是从出生到２岁的发育状况，这是后期肥胖风险的标志性因素。除此以外，进一步测量了一些因素，包括膳食中详细的数据、生活方式和行为、生化和激素标志物、肾功能标志物和其他因素（图３）。
。
通过特别发达的信息科技系统采取一致的电子病例报告形式来随机抽样和收集数据，这个信息系统包括一个数据库中心和十二个远程数据输入站以及可以使数据得到安全保护的专用软件，并且建立了质量保证机制，数据库中心的数据录入和传输都由参加本计划的协作研究组织来监控。
干预实验开始于２００２年１０月１日，在２００４年六月完成了募集。按照研究协议和需求在第１个资助期末向ＥＵ报告了研究结果，在２００６年下半年将采取非盲试验对第一批数据进行评价。而且，参加的儿童和他们的家庭在ＥＵ６ｔｈ组织的资助下将被邀请在新的科研项目ＥＡＲＮＥＳＴ（成人保健的早期营养程序化，ｗｗｗ．ｍｅｔａｂｏｌｉｃ－ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ．ｏｒｇ）中得到进一步的随访。
在我们看来，欧洲儿童肥胖计划针对早期饮食对日后长期的健康的影响所作的评估是独一无二的和令人兴奋的。如果能够确定婴儿的喂养方式对日后机体组分的长期生长发育及肥胖危险度的影响，那么通过调节婴儿饮食制品的成分和使用这种方式来进行有效的预防干预是有很大潜力的。因而，我们期望通过简单、直接的应用就可以对儿童及成人群体产生显著且潜在的健康受益结果。
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２８． Ｋａｒｌｂｅｒｇ Ｊ, Ｊａｌｉｌ Ｆ, Ｌａｍ Ｂ, Ｌｏｗ Ｌ, Ｙｅｕｎｇ ＣＹ． Ｌｉｎｅａｒ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｐｈａｓｅｓ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ, １９９４, ４８（Ｓｕｐｐｌ １） Ｓ２５－Ｓ４３．
２９． Ｈａｕｎｅｒ Ｈ, Ｗａｂｉｔｓｃｈ Ｍ, Ｚｗｉａｕｅｒ Ｋ, Ｗｉｄｈａｌｍ Ｋ, Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ＥＦ． Ａｄｉｐｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｅｒａ ｆｒｏｍ ｏｂｅｓｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ, １９８９, ５０（１） ６３－７．
３０． Ｒｏｌｌａｎｄ－Ｃａｃｈｅｒａ ＭＦ, Ｄｅｈｅｅｇｅｒ Ｍ, Ａｋｒｏｕｔ Ｍ, Ｂｅｌｌｉｓｌｅ Ｆ． Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ｏｎ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆｒｏｍ １０ ｍｏｎｔｈｓ ｔｏ ８ ｙｅａｒｓ ｏｆ ａｇｅ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ, １９９５, １９（ ８） ５７３－８．
３１． Ｓｃａｇｌｉｏｎｉ Ｓ, Ａｇｏｓｔｏｎｉ Ｃ, ＤｅＮｏｔａｒｉｓ Ｒ, ｅｔ ａｌ． Ｅａｒｌｙ ｍａｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｔ ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｏｆ ａｇｅ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓｉｔｙ, ２０００, ２４．
３２． Ｐａｒｉｚｋｏｖａ Ｊ, Ｒｏｌｌａｎｄ－Ｃａｃｈｅｒａ Ｍ． Ｈｉｇｈ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｅａｒｌｙ ｉｎ ｌｉｆｅ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌａｔｅｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｒｔｈｅｒ ｈｅａｌｔｈ ｒｉｓｋｓ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ, １９９７, １３ ８１８－９．
３３． Ａｋｅｓｔｏｎ ＰＭＫ, Ａｘｅｌｓｓｏｎ ＩＥＭ, Ｒａｉｈａ ＮＣＲ． Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｔｏ ｔｗｅｌｖｅ ｍｏｎｔｈ ｏｌｄ ｉｎｆａｎｔｓ ｆｅｄ ｈｕｍａｎ ｍｉｌｋ ｏｒ ｆｏｒｍｕｌａｓ ｗｉｔｈ ｖａｒｙｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ, １９９８, ２６ １－８．