学术报告厅

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译者：郑薇薇（哈尔滨医科大学公共卫生学院，哈尔滨 １５０００１）
早期膳食长期程序性效应的实验数据
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｌｏｎｇｔｅｒｍ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉｅｔ
　　摘　要：在胚胎或胎盘发育的特殊时期进行营养控制，尽管不会对胚胎的重量产生影响，但可以导致胚胎器官发育过程中的实质性改变。尤其是使营养素受限制幼仔的肾脏和脂肪量发生了较大的定向改变，同时瘦素，胰岛素样生长因Ｉ／ＩＩ和糖皮质激素受体的ｍＲＮＡ水平增高。对幼仔时期的营养素限制，会使刚成年大鼠出现心血管的压力反射变迟钝。交感神经刺激血清瘦素水平增加，这在对照组是不会出现的，这说明了脂肪细胞应激对敏感性的恢复。总之，对早期发育时期的营养素整体限制，一定形式上改变了成年鼠的生理状况，说明了如果再给予相应的环境刺激则会对后期疾病产生诱导作用。
 　关键词：胚胎发育；ｍＲＮＡ；瘦素；胚胎；应激；肾脏；脂肪
１　成人疾病的程序化发展
　　高血压和肥胖是冠心病的主要威胁因素，是超过５０岁的人群的一种常见致死原因１。由全世界不同群体得到的广域的流行病学证据显示胎儿接触到的营养及激素环境的定向改变对后期的心血管疾病具有决定性的影响２,３。流行病学及动物实验也都说明了适时的母体营养是后期结果的关键决定因素４－６。确切的说，这种影响也可发生在出生时体重无差异的情况下。事实上，虽然能量摄入相差的范围较大，但是体重的差异却并不很大，这一点很令人吃惊７。子宫内的母体营养素限制的长期后果呈现出相关性，或者这种相关性会通过营养素恢复的时间、强度、持续时间而被放大８, ９。而后，营养素的摄入变得越来越重要，特别是在出生后，此时营养素摄取以及身体生长发育已不再受限制，个体可以实现全部生长潜势。在本综述中，我们重点收集肾脏和脂肪发育的宫内程序性影响，其前提是肾脏免疫功能低下，脂肪储存过多与成人高血压具有强相关性１０。
２　胎儿程序影响的动物模型
　　小型及大型动物模型的研究都发现，无论是在妊娠期还是在确定怀孕的一段时期实施母体膳食控制，都会对健康产生长期后果６, １１。但是不同动物模型产生的反映差异很大，这反映了不同种属动物存在生长发育时强加给母亲的代谢改变有很大差异。大鼠在妊娠期对营养失调呈现出独特的易损性，这可能是由于它们窝生的特点、妊娠期短和妊娠后期几天胎盘及胎儿的迅速生长的原因。大鼠的妊娠产物在胚胎发育过程中显示了罕见的蛋白质添加比率（估计是羊和人类胎儿的２３倍１２）相对于母体体重在足月时总体重量相对较高（胎儿的总体体重是母体体重的２５％－３５％羊是７％－１０％，人是３％－５％）。另外，羊的胎儿在胎盘生长中的快相过程与人类胎儿相似１３。通过羊的繁殖发现：它们如同人和一些单幼仔动物，经过一个长期的妊娠过程在出生时有相似的体重和一个发育成熟的下丘脑－脑垂体轴。
３　营养干预和胎儿的程序影响宏
　　量或者微量营养素整体缺乏或者失调是否直接对胚胎发育造成负面影响，仍是一个存有争议的问题。迄今为止，从已有的流行病学和动物实验得到的比较公认的看法是宏量营养素对程序性影响的作用较大［４, １４］。一个最有特性的胎儿程序设计的动物模型是大鼠，它对高低蛋白质膳食的特性都已经进行了检测１１, １５。这些试验重复显示了，在妊娠全过程１１或者特殊时期，母体消耗低蛋白膳食将导致后代的血压升高１６。影响的大小部分是由于暴露的时间决定的，并且部分研究还显示了起影响有性别差异。值得注意的是，低蛋白饮食对脂肪沉积无任何促进作用，这与高蛋白的饮食恰好相反１５。然而，在子宫内暴露于高或低蛋白的任何程序性效应在晚期的脂肪沉积方面都显示对出生后膳食的依赖型。大鼠的幼仔在胎儿发育时期的高蛋白膳食，只有其在出生后喂食标准饲料时才会变得肥胖１５。同时，报告说对于小鼠，出生后过度的营养消耗伴随低蛋白膳食几乎会使１３１８出现肥胖症和寿命缩短的现象。这种反映的程度不是很清楚，可能是由于脂肪细胞内部的特殊改变造成的，或者与食欲调节的中心介导效应有关。
４　妊娠营养干预的组织特异性
　　对妊娠大鼠在整体上的营养素限制将导致全部后代出现子宫内发育迟缓，但只会使其在青春期后才出现肥胖。这种模型的后代显示了成年合并症，这些合并症包括坐式／静态行为（ｓｅｄｅｎｔａｒｙ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）１９、高胰岛素血症和高瘦素水平２０, ２１。肥胖与食欲过盛相关联，无论是标准膳食还是高碳水化合物膳食均可观察到。这些大鼠也会出现高血压，这种效应可以通过生长激素治疗纠正２２。迄今为止，这个模型没有肾脏的负面影响的报道。
　　与人类流行病学和大型动物试验相比该大鼠动物模型高血压的程序影响具有更高的放大性。收缩压增高２０－４０ｍｍＨｇ既发生在孕期的低蛋白饮食１１的情况，也发生在孕期铁摄入不足２３及脂肪过量摄入２４的情况。受损肾脏发育伴随低蛋白饮食或者铁缺乏可能导致较高的血压２３, ２５。对母体高脂肪饮食的肾功能的后期结果没有报道，尽管雄性及雌性个体血清肾上腺皮质素都会增加，但是只有雌性后代的血压增高２４。这个模型有趣的是，血管的内皮功能异常，例如内皮组织依赖性扩张（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉｌａｔｉｏｎ）不具有性别差异，同时这个模型也不能说明这种机制与高血压的进展有关。
　　长期的食用低蛋白饮食的不良后果不仅仅局限血压的改变，还包括异常的胰腺发育情况，例如，β－细胞的量、小岛血管化作用都降低２６。这种缺陷可以通过牛磺酸补充克服，牛磺酸具有恢复胎儿小岛血管内正常体积和细胞密度的有益效应２７。牛磺酸也可预防血管内皮生长因子和胎儿肝激酶－１受体的低表达。还不知道牛磺酸是否也同样可以调整有害的心血管后果。此外，另一方面，尽管胰腺功能受损，其后代出生存在牛磺酸不足损害也不会引起肥胖症。
５　胎儿时期程序性影响成年后
疾病的机制

　　肾脏—一个涉及胎儿程序性影响的基础器官。大型动物，例如羊，早期的肾脏发育对于过度的肾上腺皮质类固醇高度敏感２８。一个胎儿肾脏成熟的关键时期是原肾的发育时期及随后的退化时期２９，与着床时期一致。在这个时期暴露高水平的糖皮质激素对糖皮质激素受体的数量没有影响，但是，可出现很多肾功能的直接后果，尿囊液中重量克分子渗透压浓度、钠及氯化物含量降低和钾浓度增高３０。这些特殊的适应已经被解释为早产儿中肾内Ｎａ 、Ｋ、ＡＴＰａｓｅ活性的增量调节。母体低蛋白膳食生育的幼仔的增量调节也相似的提高３１。妊娠早期受到地塞米松作用的胎儿，同时会在妊娠晚期注射３ｄ的血管紧张素ＩＩ的侵润３２，显示出了尿流量率的增加，这证实了存在肾功能的改变。后代持续出现较高静息血压而不是不受应激的血压２８。
　　大鼠后代，在子宫内暴露于低蛋白饮食产生的较高的血压很可能是由于肾单位数量的减少３３，也可能是由于在子宫内暴露于过高的糖皮质激素３４，抑制了肾素血管紧张素系统３５。下面的研究支持这种观点，羊早期到中期妊娠过程限制能量，其后代肾脏糖皮质激素受体和糖皮质激素反映应答基因，如血管紧张素原２－受体ＩｍＲＮＡ增加３６。后代肾单位数量以及１１β羟化类固醇脱氢酶２型的活性减少３７, ３８，因此导致了继发应激敏感性的增加。有趣的是，作为机体的一个功能器官，肾脏在营养素限制组和对照组后代的重量随年龄增长而减少。同时，营养限制组后代的血压由低于对照组转变成高于对照组。这种血压升高的转变是伴随着子宫内营养素限制的，因此显示出了一种年龄相关过程。心血管压力反射的复位是维持血压的一个重要因素，这种压力反射是血压移动改变中维护中央压力的要点：如果不能完全复位则后期高血压出现的危险性就会增加３９。母体营养素限制的绵羊的后代显示出了在注射血管紧张素ＩＩ后对压力反射敏感性的迟缓，因此，相对于对照组，心动过速伴随中央血压的降低是可能的３９, ４０。在生命早期的关键时期，局部血管紧张素ＩＩ活性增强如孤束核和窦房节是可能的机制之一。
　　胎儿脂肪的增长是受营养的严格调控的，并对母亲妊娠期间营养状况的变换高度敏感。妊娠早期开始的营养素限制可增强胎儿脂肪沉积，但母体在妊娠后期营养不足却减少胎儿脂肪沉积４１。限制母体营养素的后代出现脂肪含量增高，并且保持这种高的状态。足月时，脂肪过多伴随有瘦素、增加的胰岛素－生长因子Ｉ／ＩＩ和糖皮质激素受体的ｍＲＮＡ的量增高３６, ３７。这些特殊效应在营养素限制时期伴有母体血浆皮质醇（ｍａｔｅｒｎａｌ ｐｌａｓｍａ ｃｏｒｔｉｓｏｌ）、甲状腺激素、瘦素浓度的降低３６, ４２。而后，刚成年的个体，营养素限制的幼仔显示出交感神经刺激后血浆瘦素增加，这种刺激在对照组没有被观察到，说明了脂肪细胞对应激的敏感性恢复４０。在生命晚期的特殊时期增加营养是否会使这种症状恶化有待进一步证实，举个例子，在哺乳期，脂肪是身体最快的增长部位。
　　总之，胚胎及胎盘发育时期的营养素限制程序化影响成人的生理机能３９。这提示成年后再经历某些环境刺激时发生某些疾病的易感性。
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  ２８． Ｄｏｄｉｃ Ｍ, Ｈａｎｔｚｉｓ Ｖ, Ｄｕｎｃａｎ Ｊ, Ｒｅｅｓ Ｓ, Ｋｏｕｋｏｕｌａｓ Ｉ, Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｋ, Ｗｉｎｔｏｕｒ ＥＭ, ａｎｄ Ｍｏｒｉｔｚ Ｋ． Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｐｒｅｎａｔａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｃｏｒｔｉｓｏｌ． ＦＡＳＥＢ Ｊ, ２００２, １６  １０１７－１０２６．
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  ３０． Ｐｅｅｒｓ Ａ, Ｈａｎｔｚｉｓ Ｖ, Ｄｏｄｉｃ Ｍ, Ｋｏｕｋｏｕｌａｓ Ｉ, Ｇｉｂｓｏｎ Ａ, Ｂａｉｒｄ Ｒ, Ｓａｌｅｍｉ Ｒ, ａｎｄ Ｗｉｎｔｏｕｒ ＥＭ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｔｐｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｓｏｎｅｐｈｒｏｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖｉｎｅ ｆｅｔｕｓ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ, ２００１, ５９  ４２５－４３３．
  ３１． Ｂｅｒｔｒａｍ ＣＥ, Ｔｒｏｗｅｒｎ ＡＲ, Ｃｏｐｉｎ Ｎ, Ｊａｃｋｓｏｎ ＡＡ, ａｎｄ Ｗｈｏｒｗｏｏｄ ＣＢ． Ｔｈｅ ｍａｔｅｒｎａｌ ｄｉｅｔ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｐｒｏｇｒａｍｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ １１－ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｕｔｅｒｏ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ, ２００１, １４２  ２８４１－２８５３ ．
  ３２． Ｍｏｒｉｔｚ Ｋ, Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｋ, Ｄｏｕｇｌａｓ－Ｄｅｎｔｏｎ, Ｗｉｎｔｏｕｒ ＲＥＭ, ａｎｄ Ｄｏｄｉｃ Ｍ． Ｍａｔｅｒｎａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｏｖｉｎｅ ｆｅｔａｌ ｋｉｄｎｅｙ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ,２００２, １４３  ４４５５－４４６３ ．
  ３３． ＭｃＭｕｌｌｅｎ Ｓ, Ｇａｒｄｎｅｒ ＤＳ, Ｌａｎｇｌｅｙ－Ｅｖａｎｓ ＳＣ． Ｐｒｅｎａｔａｌ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ, ２００４, ９１１ １３３－１４０．
  ３４． Ｌａｎｇｌｅｙ－Ｅｖａｎｓ ＳＣ, Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＧＪ, Ｂｅｎｅｄｉｋｔｓｓｏｎ Ｒ, Ｇａｒｄｎｅｒ ＤＳ, Ｅｄｗａｒｄｓ ＣＲＷ, Ｊａｃｋｓｏｎ ＡＡ, ａｎｄ Ｓｅｃｋｌ ＪＲ． Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ, ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｐｌａｃｅｎｔａ, １９９６, １７  １６９－１７２．
  ３５． Ｗｏｏｄｓ ＬＬ, Ｉｎｇｅｌｆｉｎｇｅｒ ＪＲ, Ｎｙｅｎｇａａｒｄ ＪＲ, ａｎｄ Ｒａｓｃｈ Ｒ． Ｍａｔｅｒｎａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ ｎｅｗｂｏｒｎ ｒｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｒａｍｓ ａｄｕｌｔ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ, ２００１, ４９  ４６０－４６７．
  ３６． Ｂｉｓｐｈａｍ Ｊ, Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ＧＳ, Ｄａｎｄｒｅａ Ｊ, Ｗｉｌｓｏｎ Ｖ, Ｂｕｄｇｅ Ｈ, Ｋｅｉｓｌｅｒ ＤＨ, Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ Ｐｉｐｋｉｎ Ｆ,  Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ Ｔ, ａｎｄ Ｓｙｍｏｎｄｓ ＭＥ． Ｍａｔｅｒｎａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｔｏ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｍａｔｅｒｎａｌ ｐｌａｓｍａ ｌｅｐｔｉｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｆｅｔａｌ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ, ２００３, １４４  ３５７５－３５８５．
  ３７． ＣＢ Ｗｈｏｒｗｏｏｄ, ＫＭ Ｆｉｒｔｈ, Ｈ Ｂｕｄｇｅ ａｎｄ ＭＥ Ｓｙｍｏｎｄｓ, Ｍａｔｅｒｎａｌ ｕｎｄｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙｔｏ  ｍｉｄｇｅｓｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ ｔｉｓｓｕｅｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ, １１－ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｔｙｐｅ １ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ⅱ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｈｅｅｐ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ, ２００１, １４２  １７７８－１７８５．
  ３８． Ｐａｓｓｉｎｇｈａｍ Ｌ, Ｋｕｒｌａｋ ＬＯ, Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｇ, Ｂｕｄｇｅ Ｈ, Ｒｈｉｎｄ ＳＭ, Ｒａｅ ＭＴ, Ｋｙｌｅ ＣＥ, Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ Ｔ, ａｎｄ Ｓｙｍｏｎｄｓ ＭＥ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍａｔｅｒｎａｌ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｔｏ ｍｉｄ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １１ ｂｅｔａ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ ２ ｉｎ ｓｈｅｅｐ ｋｉｄｎｅｙｓ ｏｆ ３ ｙｅａｒ ｏｌｄ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ． Ｅａｒｌｙ Ｈｕｍ Ｄｅｖ, ２００４, （Ｉｎ ｐｒｅｓｓ）．
　　３９． Ｇａｒｄｎｅｒ ＤＳ, Ｐｅａｒｃｅ Ｓ, Ｄａｎｄｒｅａ Ｊ, ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｉ－ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｂｌｕｎｔｅｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｅｖｏｋｅｄ ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔ ｓｈｅｅｐ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ, ２００４, ４３６  １２９０－６．
　　４０． Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ＧＳ, Ｇａｒｄｎｅｒ ＤＳ, Ｒｈｉｎｄ ＳＭ, ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｅａｒｌｙ ｍａｔｅｒｎａｌ ｕｎｄｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｓｈｅｅｐ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ, ２００４, ２８７１ Ｒ１２－２０．
　　４１． Ｂｕｄｇｅ Ｈ, Ｅｄｗａｒｄｓ ＬＪ, ＭｃＭｉｌｌｅｎ ＩＣ, ｅｔ ａｌ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｔａｌ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｈｅｅｐ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｄｕｒａｔｉｏｎ． Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ, ２００４, ７１１ ３５９－６５．
　　４２． Ｃｌａｒｋｅ Ｌ, Ｈｅａｓｍａｎ Ｌ, Ｊｕｎｉｐｅｒ ＤＴ, ａｎｄ Ｓｙｍｏｎｄｓ ＭＥ． Ｍａｔｅｒｎａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｅａｒｌｙ－ｍｉｄ ｇｅｓｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｓｉｚｅ ｉｎ ｓｈｅｅｐ． Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ, １９９８, ７９３５９－３６４．
　　４３． Ｃｌａｒｋｅ Ｌ, Ｂｕｓｓ ＤＳ, Ｊｕｎｉｐｅｒ ＤＴ, ｅｔ ａｌ． Ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｌｉｆｅ ｉｎ ｅｗｅ－ｒｅａｒｅｄ ｌａｍｂｓ． Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ, １９９７, ８２６ １０１５－１０２７．
      注：文章中的参考文献缺１２