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１９７４年将“程序化”一词引入科学文献３０周年１。 Ｄｒｎｅｒ教授有独特见解地在一篇文章中综述了一些临床和实验数据，他推测在关键的发育早期激素、代谢产物和神经递质的浓度可预先程序性影响脑的发育、功能障碍、疾病以及成年期的再生和代谢综合征。Ｄｒｎｅｒ教授还提出在早期发育中的个体遗传物质和环境影响之间的一种相互作用决定成人生命的后期功能，这一概念最近才被实验数据证实２ ３。多年以来，Ｄｒｎｅｒ教授和同事进行一系列系统研究，继续探索围生期代谢的程序性影响和内分泌因素对后期糖尿病、肥胖和心血管疾病发病风险的影响４ ５。
   尽管Ｄｒｎｅｒ教授的想法在当时具有创新性，但发育的可塑性和早期事件的长期印记影响在生物界仍被广泛认可。譬如，父方的印记通过后天修饰与母体的特殊基因表达可引发疾病，包括Ｓｉｌｖｅｒ－Ｒｕｓｓｅｌ综合征、Ｂｅｃｋｗｉｔｈ－Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ综合征、Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ综合征和Ａｎｇｅｌｍａｎ综合征６。在发育敏感期宫内接触性激素可程序性影响性别鉴定和性别特异的大脑侧枝化７ ８。现已知道辐射、传染源、药物如镇静剂的致畸作用和宫内代谢损伤如母体苯丙酮尿症导致的高苯丙氨酸血症关键取决于早期发育敏感期暴露时间的长短９ １０。
    ２０世纪６０年代，Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ ａｎｄ ＭｃＣａｎｃｅ最早开始研究早期营养的程序性影响。即使在干预期后自由进食，大鼠产后早期的短暂营养不良对子代成年体重和机体构成产生持续性影响１１。相反，随后的营养不良不会带来持续性影响。Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ的观察概述如下：不同发育阶段有过营养不良经历的动物将来可能赶上发育，但这取决于它们发生营养不良时所处的发育阶段。
    尽管有实验的支持，Ｄｒｎｅｒ的成人健康早期程序性影响假说只是在英国剑桥的Ａｌａｎ Ｌｕｃａｓ再次阐述了“程序性”一词和概念之后才得到认可１２。Ｌｕｃａｓ对早产儿和生命早期不同喂食的足月儿先后进行了系统的长期追踪观察，以验证程序性假说。Ｄａｖｉｄ Ｂａｒｋｅｒ和同事为出生时人体测量值与成人生命后期发病率和死亡率之间的联系提供了强有力的流行病学证据，使得程序性的概念得到普及１３。因此，早期营养和生长程序性影响成人疾病风险率的概念经常称作“Ｂａｒｋｅｒ假说”１４ １５，而较Ｂａｒｋｅｒ约早２０年创立的假说可能更应该叫做“Ｄｒｎｅｒ假说”１。
３  成人疾病是否有胎儿或出生   后的原因？

    出生时和１岁的体重分别与成年期患高血压、糖尿病和冠心病风险率呈负相关。这项观察使Ｂａｒｋｅｒ猜测孕妇营养不良可能导致胎儿生长受限，并增加后期糖尿病的发病风险，即成人疾病假说的胎儿起源［１３］。但是，这个解释最近受到质疑，因为有研究表明，出生时低体重伴随出生后追及生长并且加速自体体重的增加，可能是后期疾病的危险因素１６。
    Ｃｏｌｅ利用多元回归分析血压与不同年龄体重的结果证明了后一观点。来自巴西和菲律宾的青春期血压与儿童期体重相关的队列研究资料表明，婴儿体重有小的负面效应，但早期体重不及青春期体重和体重增加意义大１６。此外，Ｔｕ和同事提出成人疾病假说的胎儿起源证据可能是统计学假象，部分不恰当的调整因果变量如早期体重增加和当前体型可产生众所周知的“逆转矛盾”假统计学效应１７。
    他们对出生体重和成人血压之间的３种假设关系进行了计算机模拟。对当前体重和出生体重之间以及当前体重和成人血压之间的不同相互关系作统计学调整，结果用于评价对出生体重和血压之间相关性的影响。若出生体重和血压之间无真正关系，则调整当前

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体重建立一种逆关联，其大小依赖于当前体重和出生体重之间以及当前体重和血压之间正相关的强度。若出生体重和血压之间有真正的逆相关，则这种关联是被随后的调整当前体重夸大了，反之，出生体重和血压之间的正相关可能在调整当前体重之后被逆转。因此，研究者必须在调整因果变量时考虑到逆转矛盾。
   更多的证据表明，早期体重增加量高会增大后期的患病风险。我们针对巴伐利亚、德国南部的４２３５名儿童研究了学龄期超重预测器１８。利用接收器工作特性曲线和后期超重预测值比较出生时、６月龄、１２月龄和２４月龄之间在体重、身长、体重指数和ｐｏｎｄｅｒａｌ指数上的差异。对于所有的变量，接收器工作特性曲线所测的出生到２岁期间体重增加面积最大（０．７６ ［９５％可信区间， ０．７４－０．７９］）。
    因此，从出生到２４月龄过高的体重增加更易导致后期超重。与先前配方喂养的婴儿相比，这种关联至少可能作为出生后母乳喂养的婴儿在生命后期较少发生超重和肥胖一种解释１９－２１，因为在生命第一年母乳喂养的体重增加也较小２２。早期快速生长也可能增加后期血脂异常、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和心血管疾病的发病风险２３。因此，需要进一步研究阐明关键时期的营养可能程序性影响后期的患病风险。
４ 探索营养程序性的长期影响
及预防的可能性

    流行病学研究和一些前瞻性干预性研究中获得的资料证明，产前和产后期早期营养可持续影响后期心血管健康、肥胖、神经和大脑功能、免疫功能和过敏反应、１型糖尿病和骨健康。这些资料表明健康预防的巨大潜能，可通过适当的围生期营养改善行为和健康。但直到最近，才有关于人的营养程序性影响的证据，主要来自以往的观察研究显示生命早期体型小和成人疾病风险率之间具有相关性。这些研究队列来自于母亲和婴儿的健康记录，并且是母亲和婴儿营养状况的间接评价数据（而不是母亲或婴儿营养状况的直接评价数据），且缺少潜在混杂的详细数据。许多人在二战前出生，可能关联的性质和大小与当代欧洲人不同。这些研究引起极大的关注，但并不能够验证与饮食直接相关；确定关联是否有因果关系（因为资料的观察性质）；为母亲和婴儿提供适应的饮食建议。
    因此，需要一个新方法来研究成人健康的早期程序，结合人群随机对照试验，预期观察研究和动物实验。
    欧洲第六框架规划，主题为“成人健康的早期营养程序性影响—有效性和安全性试验长期跟踪调查及结合流行病学、遗传学、动物、消费者和经济学的研究（ＥＡＲＮＥＳＴ）将组成一个独特的小组，集中来自１３个国家的合作者和资源投入研究计划。项目已计划扩展。２００５年到２０１０年欧委会资金支持１３４０万欧元，全部预算近２０００万欧元。ＥＡＲＮＥＳＴ的目标通过下述实现：人群随机对照试验跟踪调查（在妊娠女性和婴儿两者中进行）；分析大量当代人预期观察研究，研究中收集了妊娠期和生命第一年的饮食资料；清晰明确的动物实验，目的是确定潜在机制，包括基因调节和整合以及综合以上三者的知识。此方法的预期成果：  ☆ 提供一个完全的集成方法来研究人的程序性影响
☆ 在人证明因果联系
☆ 确立早期干预的长期安全性和有效性
☆ 探索基本机制指导未来的干预研究
☆ 评价早期营养程序性的生物学、社会和经济意义
☆ 依据政策和实践的配方
☆ 研制适宜的欧洲健康产品
    ＥＡＲＮＥＳＴ计划是利用最好的方法和技术来研究

焦 点 论 坛

假说及其含义。这个协会已组合了大部分主要相关的婴儿和妊娠期干预试验在此领域进行开发。许多试验开始探索长期健康的结果。另一些试验用于验证短期效应，但目前人群可用于长期跟踪调查。强调随机试验和预期观察试验意味着结论立足于合理的统计基础之上。另外它们必须保证能够达到详细要求的水准以定量化效应及其相对意义，经济影响和检测不利效应。
    所提出的利用现有的试验和人群策略即：用于随机化和维护这些人群的巨大预先支出的经济效益；允许我们研究人群的科学利益，早期营养随机指定的人群现在已达到成人健康和发病率相关的年龄。我们承认利用随机试验研究某些后期成人终点事件如脑卒中不切实际，但恰是一些来自儿童期的结果具有预测价值（ＩＱ）。而且，心血管危险度因素的变化，如我们将测量的成人血压和ＬＤＬ胆固醇，已为随后的终点事件提供了预测价值。的确，用随机试验证明早期营养干预在降低成人舒张压中具有明确的效果（既定每毫米血压变化与心血管病死亡率间的关联）可能比推测出生体重和后期罹患心脏病之间的相互关系更具实际意义。
５ 程序性影响与公众健康的
相关性

    普遍认为早期营养可能程序性影响长期健康，这一观念可能具有深远的后果。最近发表的资料显示对早期营养干预和长期健康的潜在效应已有深入了解。据报道，分别进行母乳喂养和提供长链多不饱和脂肪酸的配方喂养可降低后期平均血压或舒张压３－４ｍｍ Ｈｇ２４ ２５，这一效果优于其它所有的非药物降血压方法如降低体重、限盐或运动。这些资料与整个群体舒张压仅下降２ｍｍ Ｈｇ高血压的患病率可降低１７％，冠心病风险率下降６％，脑卒中短暂性脑缺血发作风险率降低１５％的发现２３相悖。同样，在最近的早期营养随机试验中胆固醇降低１０％，而成人膳食干预的效果胆固醇仅降低３～６％。预计这种对胆固醇浓度的影响可使心血管疾病发病率下降近２５％，死亡率下降１３～１４％。这些实例表明早期营养可能是影响长期健康的最重要因素之一，可通过公共卫生实施及强调其意义加以调控。因此，需要深入高质的研究来提供关于对健康和高危人群早期营养干预（全部膳食和单独营养素）的影响的关键资料，并涵盖一些程序性的结果，其中包括大部分西方成人疾病的主要高发领域（高血压、肥胖、糖尿病、血管疾病、骨健康、免疫健康和肿瘤）。这样的资料可为增进欧洲人智能健康提供强有力的科学依据。
参考文献：
  １． Ｄｒｎｅｒ Ｇ． Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｈｏｒｍｏｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ． ｎ Ｓｔｕｍｐｆ ＷＥ Ｇｒａｎｔ ＬＤ（ｅｄｓ） Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ． Ｂａｓｅｌ Ｋａｒｇｅｒ １９７５ ２４５～２５２．
  ２． Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｉ． Ｓｃｈｏｅｌｃｈ Ｃ． Ｚｉｓｋａ Ｔ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｄ． Ｓｉｍｏｎ Ｅ． Ｐｌａｇｅｍａｎｎ Ａ．． Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｐｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２０００ ３∶１１３－１２０．
  ３． Ｏｚａｎｎｅ ＳＥ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｔｗｉｎｎ Ｄ Ｈａｌｅｓ ＣＮ． Ｆｅｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｓｅｍｉｎ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ ２００４ Ｆｅｂ ２８（１）∶ ８１－７．
  ４． Ｄｒｎｅｒ Ｇ Ｐｌａｇｅｍａｎｎ Ａ． Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ ａｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｉｎ