达能营养中心第九届学术研讨会论文集
李菁朱建幸孙建华黄萍
（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，上海，200127）
摘要：目的探讨早产儿血清表皮生长因子水平与脑发育的关系。方法依据入选标准观察对象为自2005年8月起至2006年4月连续收治入本院新生儿病房、出生24小时内的胎龄为34周±3天的早产适于胎龄儿30例。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA），分别测定30例生后24小时内和出生第8天空腹股静脉血清EGF水平，分别作为t0和t1值，计算血清EGF浓度变化的速率（△t）。同时，由一 名受过专门训练的新生儿专业护理人员在小儿出生后6周（胎龄接近40周）和纠正1月龄时进行NBNA评分测定，其内容包括行为能力6项（即对光习惯形成、对声音习惯形成、对格格声反应、对说话的脸反应、对红球反应和安慰），主动肌张力4项（即头竖立、牵拉反应、手握持和支持反应直立位），被动肌张力4项（即围巾征、前臂弹回、下肢弹回和腘窝角），原始反射3项（即自动踏步和放置反应、拥抱反射和吸吮反射），一般状况3项（即觉醒度、哭声和活动度），每项评分有3个分度(0分，1分，2分)，总分40分。并将以上实验室数据与NBNA评分值及差值、早产儿出生后的头围增长值及增长速率进行Pearson相关分析。如果P值＜005，则认为差异显著性有统计学意义。结果30例早产儿病例t0为23471±5807pg／ml， t1为34781±8749pg／ml，△t为1214±185 pg／ml／d；Pearson相关分析显示2次NBNA评分结果及差值、出生后6周和纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t0值无相关性（P＞005）；2次NBNA评分结果及差值、出生后6周和纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t1和△t之间有相关性（P＜005）。结论研究结果表明，早产儿出生后血清EGF浓度呈上升趋势，提示早产儿出生后体内EGF合成和释放增加，可能促进脏器成熟和组织修复。更重要的是，早产儿出生1周时高水平血清EGF浓度和／或较快上升速率者，其出生后头围增长速度也快，可能有较好的出生后脑成熟发育水平，较低的精神神经系统后遗症发生率，远期预后良好。
关键词：早产儿；表皮生长因子；脑；发育
Relationship between Brain Growths with Serum Epidermal
Growth Factor Level in Preterm Infants
Objective To investigate the association of brain growth with serum epidermal growth factor level in preterm infantsMethodsThere are 30 cases of appropriate for gestational age preterm infants who continuous admitted in our newborn nursery within 24 hours after birth from August 2005 to April enrolled Enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) was used to determine the serum level of EGF within 24 hours (t0) and on the 8th day (t1) after birth Calculate the difference from t0 with t1 and the portrait change velocity(△t)NBNA have been operated by a trained neonatal specialty nursing staff, when the infant is 6 weeks after birth and corrected 1 month age Perform the correlation analysis of these laboratory data and NBNA score, head circumference growth after birth If P＜005, it means statistics significance of differenceResultsThe laboratory result showed that t0 is 23471±5807pg／ml, t1 is 34781±8749pg／ml, and△t is 1214±185 pg／ml／d Pearson correlation analysis showed that NBNA scores, head circumference increase of 6 weeks after birth and corrected 1 month age were associated with t1 and△t (P＜005), but not t0 (P＞005) ConclusionsThe presented data indicate the serum EGF concentration has been upgrading in preterm infants after birth, hint that increasing synthesis and release of EGF in vivo may promote organ maturity and tissue repair. It is more important that higher serum level or quicker upstroke velocity of EGF in the first week after birth would be associated with faster head growth and brain development, prognosticating lower incidence of psychoneural sequelae, and more optimistic long term outcome in preterm infants.
Keywords: preterm infant; epidermal growth factor; brain; growth
随着新生儿医学和危重新生儿生命支持技术的不断发展，早产儿存活率不断提高，成活早产儿绝对数量也相应增加。因此，涉及早产儿远期预后影响因素的研究越来越多。表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）是由53个氨基酸组成的单链多肽,存在于体液中，包括唾液、血液、脑脊液、尿、羊水、前列腺液、胰液和母乳［13］。Dvorak等发现，极低出生体重儿母亲的母乳中EGF水平明显升高，提示EGF可能对早产儿具有重要的保护作用［5］，已有学者报道在临床和动物实验中试用EGF制剂预防早产儿肠道并发症［6，7］。本文进行早产儿出生后精神神经系统发育随访，并将临床人体学测量数据、影像学检查结果与早产儿的血清EGF水平作相关性研究，有助于理解EGF对早产儿中枢神经系统发育的意义。
材料与方法
1 对象
11 入选标准：自2005年8月起连续收治入本院新生儿病房，出生24小时内的胎龄34周±3天的早产适于胎龄儿，设计样本为30例，受检病例在其监护人知情并同意后入选。
12 剔除标准：
多胎妊娠新生儿；
伴有严重合并症，包括新生儿重度窒息、脑室内出血、呼吸衰竭、新生儿败血症、新生儿坏死性小肠结肠炎（Neonatal Necrotizing Enterocolitis，NEC）和支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）；
出生后肠道喂养不耐受，需肠外营养支持超过7天者；
死亡病例或放弃治疗者；
出院随访期（至纠正3月龄）头颅B超示脑室内出血或其他异常征象，如脑室周围白质软化、脑静脉梗死、脑积水等；
随访新生儿行为神经测定（Neonatal Behavioral and Neurological Assessment，NBNA）评分结果异常（＜35分）［15］；
失访者。
13 一般临床资料：自2005年8月起至2006年4月连续收治入本院新生儿病房，出生24小时内的胎龄34周±3天早产适于胎龄儿共计39例，在课题研究过程中剔除6例，失访3例，共完成30例观察病例。其中男15例，女15例；男女比例1∶1。娩出方式均为顺产，羊水清，Apgar评分均≥8分。30例早产儿无头颅血肿或明显头皮水肿者。入选后即转入非感染病房，加强监护和护理；出生后均用同一品牌早产儿奶粉喂养，并鼓励母乳喂养；出生一周蛋白质摄入达243g／kg／d，平均272±017g／kg／d；出生一周能量摄入达6886kcal／kg／d，平均7897±453kcal／kg／d。小儿出院前，其监护人都接受由专职护士主持的早产儿出院前健康宣传教育和指导，主要内容包括新生儿喂养、抚触、沐浴和皮肤清洁、新生儿特有生理现象的识别等。详细临床资料见表1。
14 出院后随访资料：受检早产儿出生后6周（胎龄接近40周）、纠正1月龄和纠正3月龄时共复诊 3次。
141 人体学测量：出生后6周（胎龄接近40周）、纠正1月龄和纠正3月龄时均测量受检者头围。
142 影像学检查：出生后6周（胎龄接近40周）、纠正1月龄和纠正3月龄时均进行头颅B超检查，由有专业资质人员操作。小儿脑室、脑沟、脑回和胼胝体等形态清晰，丘脑、尾状核及脑实质回声无增强或减弱，并测量脑室体部、后角无扩大，无脑室内出血征象者认为头颅B超结果正常［15］。
143 新生儿行为神经测定（NBNA）：出生后6周（胎龄接近40周）和纠正1月龄时进行测定，将其作为近期神经精神系统发育评价。NBNA在新生儿沐浴室中进行，室温为24℃28℃、半暗、安静的环境，检查时家长在场。其内容包括行为能力6项（即对光习惯形成、对声音习惯形成、对格格声反应、对说话的脸反应、对红球反应和安慰），主动肌张力4项（即头竖立、牵拉反应、手握持和支持反应直立位），被动肌张力4项（即围巾征、前臂弹回、下肢弹回和腘窝角），原始反射3项（即自动踏步和放置反应、拥抱反射和吸吮反射），一般状况3项（即觉醒度、哭声和活动度），每项评分有3个分度(0分，1分，2分)，总分40分。测查人员为同一名受过NBNA评分方法专门训练的新生儿专业护理人员，实施测查前已独立进行20名新生儿NBNA评分操作，得出NBNA评分结果与儿童保健科指导老师的比较，总分误差不超过2分。测查工具：手电筒、红色塑料方形盒和小红球各1个，评分均以最优行为表演评定［16］。
2 标本收集
依据入选标准共采集自2005年8月起至2006年4月连续收治入本院新生儿病房，出生24小时内的胎龄34周±3天早产适于胎龄儿39例。入选早产儿被采血两次：出生24小时内第一次采血样，生后第8天第二次采血样，两次采样间隔为7天。采样均在早产儿未进食状态或餐前空腹时实施，用无菌注射器从小儿腹股沟处股静脉抽取12ml全血置于血清分离管（Serum Separation Tube，SST）中，在室温下静置30分钟，然后3000r／min离心5min，将吸出的上清液（血清）注入事先准备好的bullet尖底管中，-80℃冰箱保存，以备批量检测血清EGF水平。受检早产儿出生24小时内和生后第8天空腹股静脉血清EGF水平，分别记作t0和t1，它们之间变化速率△t=（t1-t0）／采样间隔天数。
3 血清EGF测定
采用酶联免疫吸附测定法（EnzymeLinked Immunosorbent Assay，ELISA），试剂由上海西唐生物科技有限公司提供。实验操作在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心检验科进行，本实验室质量控制检查合格。
4 统计学方法
选用SPSS115统计软件包进行相关性分析：头围增长速率（出生后6周和纠正1月龄时）以及NBNA评分结果分别与t0、t1和△t三组数据的Pearson相关分析。当P值＜005，差异具有显著统计学意义。
结果
1 样本
符合入选标准的早产儿共计39例。完成院内观察部分者33例，剔除6例。出院随访过程中失访3例。最终搜集到完整病例资料30例。详见图1。
24小时内采血t0
2 血清EGF浓度测定结果
受检早产儿出生24小时内空腹股静脉血清EGF水平t0为5430-42840pg／ml，平均23471±5807 pg／ml；受检早产儿生后第8天空腹股静脉血清EGF水平t1为2474-6406pg／ml，平均34781±8749pg／ml；t1与t0的变化速率△t为371-4137pg／ml／d，平均1214±185 pg／ml／d。提示受检早产儿自出生至生后第8天时血清EGF浓度呈上升趋势。详细资料见表2和图2。
图2 30例早产儿血清EGF变化情况（95%可信去区间）
3 出院随访情况
受检早产儿出院随访内容包括头围增长、头颅B超和NBNA评分结果。
31 头围增长情况
30例早产儿出生后6周时（实际胎龄为39+4-40+3周，平均为39.96±034周）时头围为32-37cm，平均34.47±125cm；纠正1月龄时头围为34.2-395cm，平均37.10±1.60cm；纠正3月龄时头围为35.5-43.5cm，平均39.28±2.29cm。自出生头围计算，出生后6周时的头围增长值为1-6.5 cm，平均3.55±1.22cm，增长速率为0.026-0.167cm／d，平均0.085±0.029cm／d；纠正1月龄时的头围增长值为3.2-10.1cm，平均6.22±1.66cm，增长速率为0.046-0.146cm／d，平均0.087±0.023cm／d；纠正3月龄时的头围增长值为4.5-14.5cm，平均8.40±2.57cm，增长速率为0.035-0.112cm／d，平均0.064±0.020cm／d。详细资料见表3和图3。
图3 30例早产儿头围增长情况（95%可信区间）
32 头颅B超
头颅B超检查共三次，分别在出生后6周、纠正1月龄和纠正3月龄时，均无提示脑室内出血或其他异常征象。小儿脑室、脑沟、脑回和胼胝体等形态清晰，丘脑、尾状核及脑实质回声无增强或减弱，并测量脑室体部、后角无扩大，无脑室内出血征象者认为头颅B超结果正常。
33 NBNA评分
NBNA评分共两次，在出生后6周和纠正1月龄时进行，均无＜35分者。
34 出生后头围增长情况与NBNA评分结果的线性相关分析
341 出生后6周时的头围增长值／增长速率与出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及差值的线性相关分析
30例早产儿出生后6周时的头围增长值与2次NBNA评分结果及差值的Pearson相关系数分别为0605、0651和0479，相应P值分别为0000、0000和0007，均＜005，故可以认为他们出生后6周时的头围增长值与2次NBNA评分结果及差值之间呈正线性相关；出生后6周时的头围增长速率与2次NBNA评分结果及差值的Pearson相关系数分别为0622、0658和0476，相应P值分别为0000、0000和0008，均＜005，故可以认为他们出生后6周时的头围增长速率与2次NBNA评分结果及差值之间也呈正线性相关。
图4 30例早产儿两次NBNA评分结果（95%可信区间）
342 纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及差值的线性相关分析
30例早产儿纠正1月龄时的头围增长值与2次NBNA评分结果及差值的Pearson相关系数分别为0591、0.622和0.740，相应P值分别为0.001、0.000和0.000，均＜0.05，故可以认为他们纠正1月龄时的头围增长值与2次NBNA评分结果及差值之间呈正线性相关；纠正1月龄时的头围增长速率与2次NBNA评分结果及差值的Pearson相关系数分别为0.636、0.748和0.592，相应P值分别为0.000、0.000和0.001，均＜0.05，故可以认为他们纠正1月龄时的头围增长速率与2次NBNA评分结果及差值之间也呈正线性相关。
4 出生后6周和纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t0、t1和△t的线性相关分析41 出生后6周时的头围增长值／增长速率与t0、t1和△t的相关分析
30例早产儿出生后6周时的头围增长值与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为0.172、0.684和0.705，相应P值分别为0.364、0.000和0.000，故可以认为他们出生后6周时的头围增长值与t1和△t之间呈强正线性相关，而与t0无线性相关。此期头围增长值与t0、t1和△t的散点图分别见图5、图6和图7。
图5 出生6周时的头围增长值与t0的散点图
图6 出生6周时的头围增长值与t1的散点图
图7 出生6周时的头围增长值与△t的散点图
30例早产儿出生后6周时的头围增长速率与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为0154、0667和0698，相应P值分别为0417、0000和0000，故可以认为他们出生后6周时的头围增长速率与t1和△t之间呈强正线性相关，而与t0无线性相关。此期头围增长速率与t0、t1和△t的散点图分别见图8、图9和图10。
图8 出生6周时的头围增长速率与t0的散点图
图9 出生6周时的头围增长速率与t1的散点图
图10 出生6周时的头围增长速率与△t的散点图
42 纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t0、t1和△t的相关分析
30例早产儿纠正1月龄时的头围增长值与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为0208、0730和0732，相应P值分别为0270、0000和0000，故可以认为他们纠正1月龄时的头围增长值与t1和△t之间呈强正线性相关，而与t0无线性相关。此期头围增长值与t0、t1和△t的散点图分别见图11、图12和图13。
图11 纠正1月龄时的头围增长值与t0的散点图
图12 纠正1月龄时的头围增长值与t1的散点图
图13 纠正1月龄时的头围增长值与△t的散点图
30例早产儿纠正1月龄时的头围增长速率与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为0201、0724和0730，相应P值分别为0287、0000和0000，故可以认为他们纠正1月龄时的头围增长速率与t1和△t之间呈强正线性相关，而与t0无线性相关。此期头围增长速率与t0、t1和△t的散点图分别见图14、图15和图16。
图14 纠正1月龄时的头围增长速率与t0的散点图
图15 纠正1月龄时的头围增长速率与t1的散点图
图16 纠正1月龄时的头围增长速率与△t的散点图
5 出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及差值与t0、t1和△t的线性相关分析30例早产儿出生后6周时的NBNA评分与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为-0.066、0.498和0.670，相应P值分别为0.730、0.005和0.000；纠正1月龄时的NBNA评分与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为0.025、0.667和0.805，相应P值分别为0.897、0.000和0.000；以上2次NBNA评分差值与t0、t1和△t的Pearson相关系数分别为0.081、0.577和0.647，相应P值分别为0.670、0.001和0.000。故可以认为他们出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及增长值与t1和△t之间呈强正线性相关（P值均＜0.05），而与t0无线性相关（P值均＞0.05）。
出生后6周时的NBNA评分结果与t0、t1和△t的散点图分别见图17、图18和图19；纠正1月龄时的NBNA评分结果与t0、t1和△t的散点图分别见图20、图21和图22；以上2次NBNA评分增长值与t0、t1和△t的散点图分别见图23、图24和图25。
图17 出生后6周时的NBNA评分结果与t0的散点图
图18 出生后6周时的NBNA评分结果与t1的散点图
图19 出生后6周时的NBNA评分结果与△t的散点图
图20 纠正1月龄时的NBNA评分结果与t0的散点图
图21 纠正1月龄时的NBNA评分结果与t1的散点图
图22 纠正1月龄时的NBNA评分结果与△t的散点图
图23 2次NBNA评分差值与t0的散点图
图24 2次NBNA评分差值与t1的散点图
图25 2次NBNA评分差值与△t的散点图
6 男女血清EGF水平比较
应用两独立样本t检验比较男女早产儿之间t0、t1和△t无差异：t值分别为1.426、0.655和-0.987，相应P值分别为0.165、0.518和0.332，P值均＞0.05，提示男女血清EGF水平无统计学上的显著差异。见表5。
讨论
早产儿远期合并症问题是围产医学的研究热点之一。虽然，早产儿临床并发症较多，但其中决定其远期生活质量的主要是精神和神经系统后遗症。脑的发育起源于外胚层，包括神经胚的形成，神经管的闭合，神经细胞、胶质细胞的形成，神经元的增殖、分化、移行，以及白质的髓鞘化。早产儿由于宫内正常的脑成熟过程被打断，保证脑发育正常的物质，如甲状腺素、肾上腺皮质激素、胰岛素分泌不足，加之过早地进入宫外环境导致耗能增加或适应不佳，可能进一步对脑成熟过程产生不同程度的影响。
临床评估早产儿脑发育的方法包括脑形态学检查和脑功能评估。前者主要是影像学检查，如头颅超声、脑部计算机体层摄影术（computed tomography，CT）和磁共振成像学检查（magnetic resonance imaging，MRI），其中头颅超声检查具备安全、简单、易行、无创、可床边进行等优点，成为新生儿出生后早期影像学检查的主要方法。早产儿脑功能状态评价最常用的方法是脑的智能测定，如20项新生儿行为神经测定(NBNA) 、Bayley 婴儿发育量表、我国婴儿智力发育量表(CDCC) 、Gesell 婴儿发育量表，能测定适应性、大运动、精细运动、语言、个人社会交往、认知能力等方面［17］。同时，脑生长情况可以用人体测量学指标和影像学方法如检测脑容量来确定，其中测量头围是最简便、较准确、易获得的新生儿和婴幼儿脑生长计量指标。本研究统计结果显示，30例早产儿从出生至6周（胎龄40周左右）或纠正1月龄时的头围增长值和增长速率与他们出生6周至纠正1月龄时的NBNA评分结果及增长值之间存在正相关性，此结论与国外文献报道一致。Steven等［14］对85名极低出生体重儿观察随访至出生后15个月，结果提示从出生至6周时的头围增长值与其早期脑功能发育情况密切相关。因此，本研究以早产儿头围增长、头颅超声和NBNA结果作为早期脑生长发育的综合评价指标，判断受检早产儿精神和神经系统远期预后。在随访中，如发现观察对象的头颅超声检查提示脑室内出血程度或出现脑室周围白质软化、脑静脉梗死、脑积水等异常征象，以及NBNA评分结果＜35分者即作为早产儿脑发育异常者剔除。剔除病例后的研究对象以出生后头围增长值／增长速率以及NBNA评分增长值作为早期脑发育的量化指标，用于统计分析。
EGF是一种重要的生物活性肠肽，在下颌下腺、小肠、肾、胰腺、垂体和脑中合成，并存在于包括唾液、血、尿、羊水、胰液和母乳等体液中。EGF能刺激外胚层和中胚层的细胞增殖，其受体广泛存在于人体许多组织器官中。应用放射免疫测定法证实在发育脑和成年脑内均有EGF表达，神经元和星形胶质细胞均可检测到EGF mRNA［18-20］。体外实验证实EGF可调节神经前体细胞分裂增殖［21］。因此，EGF作为一种促神经生长因子成为近年又一研究热点，它对神经系统的发育、营养及病理都起关键作用。有学者认为，其作用机制可能与一种神经介质合成酶的酪氨酸羟化酶的水平变化有关。目前，在胎儿新生儿领域研究发现，EGF可调节胎盘物质运输，从而调控胎儿营养状况，脐血低水平EGF与早产和宫内生长迟缓有关［4］。Dvorak等发现，极低出生体重儿母亲的母乳中EGF水平明显升高，提示EGF可能对早产儿具有重要的保护作用［5］。但尚未发表EGF和早产儿脑发育的相关性研究。
本研究采用ELISA方法测定入选的30例早产儿病例出生24小时内血清EGF水平t0为23471±5807pg／ml，出生第8天时空腹股静脉血清EGF水平t1为34781±8749pg／ml，所有病例的t1值都大于t0值。从t0到t1的变化速率△t为371-4137pg／ml／d，平均1214±185pg／ml／d，显示早产儿出生后血清EGF浓度呈上升趋势。此结果与国内外其他研究结论相同［4,22-23］，提示早产儿出生后体内EGF合成和释放增加，可能促进脏器成熟和组织修复。
根据出生后6周和纠正1月龄时随访测量的头围增长值，计算出头围增长速率，并分别与t0、t1和△t三组数据进行Pearson相关分析。30例早产儿出生后6周时的头围增长值／增长速率与t0的Pearson相关系数分别为0172和0154，相应P值分别为0364和0417（P＞005）；纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t0的Pearson相关系数分别为0208和0201，相应P值分别为0270和0287（P＞005）。故可以认为病例出生后6周和纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t0无线性相关。同时，早产儿出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分及差值与t0的Pearson相关系数分别为-0066、0025和0081，相应P值分别为0730、0897和0670（P＞005）。故可以认为他们出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及增长值与t0无线性相关。提示早产儿出生时血清EGF水平可能与宫内营养和发育有关［4］，而与出生后脑发育趋势无相关性。
30例早产儿出生后6周时的头围增长值／增长速率与t1和△t的Pearson相关系数分别为0684、0667、0705和0698，相应P值均为0000（P＜005）；纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t1和△t的Pearson相关系数分别为0730、0724、0732和0730，相应P值均为0000（P＜005）。故可以认为病例出生后6周和纠正1月龄时的头围增长值／增长速率与t1和△t之间呈正相关。同时，30例早产儿出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及增长值与t1和△t的Pearson相关系数分别为0498、0670、0667、0805、0577和0647，相应P值分别为0005、0000、0000、0000、0001和0000，故可以认为他们出生后6周和纠正1月龄时的2次NBNA评分结果及增长值与t1和△t之间呈正相关。这些结果提示早产儿出生第8天时的血清EGF浓度以及比较出生24小时内血清EGF水平的上升速率，与出生后脑生长发育速度有关。早产儿出生第8天时高水平血清EGF浓度和／或较快上升速率者，其出生后头围增长速度也快，可能有较好的出生后脑成熟发育水平，较低的精神神经系统后遗症发生率，远期预后良好。
综合以上分析，影响早产儿神经系统发育水平的临床因素很多，诸如胎龄、出生体重、机械通气、败血症合并中枢感染和低血糖等。这是由于早产儿脑不成熟，加上围产期的疾病，使之脑损伤发生的机率、严重程度远高于正常足月儿。因此，研究早产儿脑发育相关因素，并致力于改善其远期预后、提高生命质量是新生儿医学专业重要课题之一。本研究结果提示早产儿血清EGF水平与早期脑生长发育相关，这可能由于EGF在CNS广泛区域内发挥着神经递质神经调质的作用［18］，调控神经干细胞和前体细胞的发育，促进早产儿脑成熟。其次，EGF对人体多种组织的表皮细胞有增殖作用，比如肠粘膜，能促进胃肠道结构和功能发育，并修复因疾病造成的粘膜损伤［24-25］。此外，EGF还影响其他组织器官的生长和分化，如心包膜、肾近曲小管、胆管、肺等［1］。EGF对这些重要脏器系统的作用对维持早产儿生命体征和内环境稳定，保证营养摄取和整体生长发育，以及受损脏器的组织修复和功能恢复都有积极作用，间接促进脑发育、减少脑损伤，并改善神经系统预后。
本课题严格限定研究对象的入选标准，剔除了存在明显脑发育异常的病例，以提高比较的平行性和可靠性，但影响早产儿神经精神发育的因素非常多，比如父母学历、教养环境等，因此无法将研究对象控制在完全相同状况下；再者，人口流动等因素影响早产儿回访率，限制了随访依从性和更长时间，尚有失访者3例。故此，难免使研究结论具有局限性。
参考文献
［1］ Carpenter G Receptors for epidermal growth factor and other polypeptide mitogens［J］ Annu Rev Biochem, 1987, 56:881-914
［2］ Schlessinger J Signal transduction Autoinhibition control［J］ Science, 2003, 300:750-2
［3］ Yamada M, Ikeuchi T, Hatanaka H The neurotrophic action and signaling of epidermal growth factor［J］ Prog Neurobiol, 1997, 51:19-37
［4］ Ichiba H, Fujimura M,Takeechi T Levels of epidermal growth factor in human cord blood［J］ Biol Neonate, 1992, 61(5):302-307
［5］ Dvorak B, Fituch CC, Williams CS, Hurst NM, and Schanler RJ Increased Epidermal Growth Factor Levels in Human Milk of Mothers with Extremely Premature Infants［J］. Pediatric Research, 2003, 54(1):15-19.
［6］ Dvorak B, Halpern MD, Holubec H, Williams CS, McWilliam DL, Dominguez JA, et al. Epidermal Growth Factor reduces the development of necrotizing enterocolitis in a neonatal rat model［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002, 282(1):G156-164.
［7］ Sullivan PB, Brueton MJ, Tabara ZB, Goodlad RA, Lee CY, Wright NA. Epidermal Growth Factor in necrotizing enterocolitis［J］. Lancet, 1991, 338(8758):53-54.
［8］ Gage FH. Mammalian neural stem cells［J］. Science, 2000, 287:1433-8.
［9］ Kuhn HG, DickinsonAnson H, Gage FH. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: agerelated decrease of neuronal progenitor proliferation［J］. J Neurosci, 1996, 16:2027-33.
［10］ Weickert CS, Webster MJ, Colvin SM, Herman MM, Hyde TM, Weinberger DR, et al. Localization of epidermal growth factor receptors and putative neuroblasts in human subependymal zone［J］. J Comp Neurol, 2000, 423:359-72.
［11］ Jin K, Sun Y, Xie L, Batteur S, Mao XO, Smelick C, et al. Neurogenesis and aging: FGF2 and HBEGF restore neurogenesis in hippocampus and subventricular zone of aged mice［J］. Aging Cell, 2003, 2:175-83.
［12］ Wong RW. Transgenic and knockout mice for deciphering the roles of EGFR ligands［J］. Cell Mol Life Sci, 2003, 60:113-8.
［13］ Sibilia M, Wagner EF. Straindependent epithelial defects in mice lacking the EGF receptor［J］. Science, 1995, 269:234-8.
［14］ Steven JG, Jerri MO, Carol OE. Head growth and developmental outcomes in very lowbirthweight infants［J］. Pediatrics, 1983, 71: 70-75.
［15］ 陈惠金著.新生儿常见颅内病变的影象诊断和治疗.上海.上海科学技术出版社.1995.
［16］ 鲍秀兰.新生儿行为能力和测查方法［J］. 实验诊断与治疗杂志, 2003, 17(6): 441-443.
［17］ 侯新琳,周丛乐.早产儿的脑发育问题及其检查与评价［J］. 中华围产医学杂志, 2005, 8(1): 60-62.
［18］ Savage Jr CR, Hash JH, Cohen S. Epidermal growth factor. Location of disulfide bonds［J］. J Biol Chem, 1973, 248:7669-72.
［19］ Schaudies RP, Christian EL, Savage Jr CR. Epidermal growth factor immunoreactive material in the rat brain［J］. J Biol Chem, 1989, 264:10447-50.
［20］ Schaudies RP, Grimes J, Davis D, et al. EGF content in the gastrointestinal tract of rats: effect of age and fasting／feeding［J］. Am J Physiol, 1989, 256:G856-61.
［21］ Lillien L, Cepko C. Control of proliferation in the retina: temporal changes in responsiveness to FGF and TGFα［J］. Development, 1992, 115: 253-266.
［22］ 李在玲,叶鸿瑁,王继山.危重症早产儿早期微量喂养与表皮生长因子动态变化及临床情况的研究［J］. 中华围产医学杂志,2006,9(2): 103-107.
［23］ 毛志芹,李军,孙梅,等.早产儿血清表皮生长因子测定的临床意义［J］. 中国当代儿科杂志,2005,7(3): 243-244.
［24］ Kelly EJ, Newell SJ, Brownleek G, et al. Role of epidermal growth factor and transforming growth factor alpha in the developing stomach［J］. Arch Dis Chil Fetal Neonatal Edi, 1997, 76:158-162.
［25］ Villa X, Kuluz JW, Schleien CL, et al. Epidermal growth factor reduces ischemiareperfusion injury in rat small intestine［J］. Crit Care Med, 2002, 30:1576-1580.