达能营养中心第九届学术研讨会论文集

任国峰 黄忆明
（中南大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，长沙，410078）

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是前列腺尿道周围区细胞的良性增生，是男性老年人的常见病、多发病，现已成为目前世界范围内影响老年男性健康和生活质量的主要疾病之一。BPH的发病率存在着明显的地域差异，一般认为亚洲人BPH的发病率显著低于西方国家。一些学者曾经对移居美国本土和夏威夷的中国及日本移民进行跟踪调查，发现他们数代之后发病率与当地居民基本相同。这项调查表明BPH很可能是由环境因素而非遗传因素造成的。饮食习惯可能是环境因素中最重要的因素。有学者指出：亚洲民族的植物性食物如蔬菜、水果、稻麦、黄豆和绿茶等可能含有抑制前列腺增生的物质。
1 抗氧化营养素
在植物性食物中，存在着丰富的具有抗氧化作用的营养素如类胡萝卜素、维生素C、维生素E和硒等。研究显示，对预防良性前列腺增生等前列腺疾病来说，膳食中保证足够的硒、顺式番茄红素、维生素E和长链多不饱和脂肪酸是有必要的［1］。
11 类胡萝卜素
类胡萝卜素（carotenoids）是蔬菜和水果中广泛存在一类具有明显抗氧化作用的植物化学物，已知自然界中存在700多种类胡萝卜素包括β胡萝卜素（βcarotene）、α胡萝卜素（αcarotene）、番茄红素（lycopene）和叶黄素（xanthophyll）等。研究发现，在正常前列腺组织中胡萝卜素的浓度比良性前列腺增生组织高2倍，比前列腺癌组织高5～8倍。目前与前列腺增生有关的类胡萝卜素的研究多集中在番茄红素。
番茄红素是西方膳食中含量最丰富的一种类胡萝卜素，主要来源于番茄及番茄制品。番茄红素虽缺乏前维生素A的活性，不属于维生素A原，但对机体具有强烈的抗氧化作用，从而可以预防多种慢性疾病的发生。与其它类胡萝卜素相比，番茄红素在睾丸、肾上腺和前列腺中的浓度特别高，占这些组织的总类胡萝卜素的60%～80%。番茄红素存在多种同分异构体，顺、反式异构体在化学和物理性质上完全不同，一般认为顺式结构的番茄红素生物作用强于反式结构。Clinton等［2］研究发现，在番茄和番茄加工制品中，9%～21%是顺式，79%～91%是反式；但在血清中27%～42%是反式，58%～73%是顺式，而前列腺中12%～21%是反式，79%～88%是顺式。Kim HS等［3］用体内试验首次证实，每天补充含有30mg番茄红素的番茄汁三周后，BPH组织中凋亡细胞数显著增加，且凋亡细胞死亡呈增长趋势，Bax基因表达减少，但没有观察到Bcl2基因表达的变化。研究结果显示，番茄红素可减弱前列腺组织雄性激素信号通路的传导，下调胰岛素样生长因子Ⅰ（IGFⅠ）的表达，从而有助于预防BPH［4］。
12 维生素C和维生素E
维生素C和维生素E是典型的膳食抗氧化剂，对男性前列腺组织有很强的保护作用。最近报道指出，1991年～2002年在意大利进行的一项良性前列腺增生病例对照研究结果显示，除了β胡萝卜素、α胡萝卜素以外，维生素C也是有效的膳食性保护因素，可降低其发病风险（OR：089～080）［5］。而植物性食物是日常膳食中维生素C和维生素E的主要来源。维生素C主要存在于新鲜的蔬菜水果如蕃茄、莴苣、芹菜、青椒、柑橘、草莓、枣等，维生素E存在于粗粮、杂粮、植物油、坚果、豆类及有色蔬菜中。另外，研究发现，良性前列腺增生患者在行经尿道电切手术后静脉注射维生素C1000mg三次，可有效减少手术后感染性并发症的发生［6］。
13 硒
硒是人体谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）的重要组成成分，可保护细胞膜及组织免受过氧化物损伤，维持细胞的正常功能。目前已知前列腺组织中硒的浓度很高，且以硒蛋白中的硒半胱氨酸为主要存在形式，可能发挥抑制正常前列腺细胞异常增殖的作用。临床研究还发现，与健康人群相比，良性前列腺增生患者红细胞谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低［7］。
2 植物化学物
植物化学物（phytochemicals）是植物产生的种低分子量次级代谢产物，属非营养素膳食成分。迄今为止，天然存在的植物化学物的估计有60, 000～100, 000种。
21 植物雌激素
植物雌激素（phytoestrogens）是天然存在于植物中，本身或其代谢产物可结合到哺乳动物体内雌激素受体上并能发挥类似于内源性雌激素作用的非甾体结构为主的植物化学物。目前已知至少有400多种植物含有具生物活性的雌激素样物质，主要包括异黄酮（染料木黄酮、黄豆苷原）和香豆雌酚。人类食物中的植物雌激素主要存在于大豆和大豆制品中，其含量因部位、收获处理时间而异，加工后大部分植物雌激素仍可保留在豆制品中。依照体内性雌激素水平的不同，植物雌激素可发挥雌激素和抗雌激素两种作用［8］。
染料木黄酮（genistein，GEN）在SD大鼠组织代谢分布的研究显示，前列腺是含总GEN或其糖苷配基浓度最高的器官，而且生物活性更强的游离GEN糖苷配基占总GEN的比例最高（45%～50%），这提示前列腺可能是雄性动物大豆异黄酮最重要的靶器官之一［9］。近来研究发现随着BPH患者前列腺体积的增大，前列腺组织中染料木黄酮的水平显著降低［10］。大豆异黄酮的体内代谢和生物利用的研究结果，将大豆异黄酮与雄性动物前列腺的形态和功能紧密联系在一起。关于大豆异黄酮等植物雌激素与前列腺疾病的关系，以往侧重于研究影响前列腺癌的发生和发展，人群流行病学调查和机制研究都取得了不少进展。随着研究的深入，人们逐渐注意到大豆异黄酮是一种天然的激素调节剂，可能通过多种机制使性激素处于平衡，从而抑制良性前列腺增生的发生和发展［11］。Gaynor指出，流行病学调查和实验数据表明，补充异黄酮可能是预防和治疗一些前列腺疾病如良性前列腺增生的重要工具［12］。关于大豆异黄酮对BPH的作用及其机制还有很多不明之处，目前已知：大豆异黄酮可抑制Ⅱ型5α还原酶，抑制睾酮转化为生物活性更强的DHT；通过对前列腺雄激素受体结合位点的弱竞争作用，减弱雄激素对前列腺的作用；促进肝脏合成性激素结合球蛋白，减少前列腺摄取雄激素。此外，大豆异黄酮还可能通过诱导细胞凋亡等机制抑制前列腺的增生。国内对前列腺增生动物模型的初步研究中，观察到补充大豆异黄酮对雄激素诱导的前列腺增生有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性［13］。
22 多酚
多酚（polyphenols）是所有酚类衍生物的总称，主要包括酚酸和类黄酮。类黄酮是广泛存在于植物性食物中的一大类多酚化合物，多以甙类形式存在，主要存在于水果和蔬菜的外层及整粒的谷物中。最常见的类黄酮是槲皮素（quercitin）。新鲜蔬菜中的多酚可高达01%，绿叶蔬菜中类黄酮的含量随着蔬菜的成熟而增高。多酚化合物大多具有抑制5α还原酶的作用，例如绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）、杨梅树皮素（myricetin）、槲皮素和黄芩素（baicalein）等具有选择性抑制Ⅰ型5α还原酶的作用；但另外一些多酚如生原禅宁A（biochanin A）、黄豆苷原（daidzein）、染料木黄酮（genistein）和山奈酚（kaempferol）等，抑制Ⅱ型5α还原酶的作用更强［14］。
23 植物固醇
植物固醇（phytosterols）主要存在于植物性食物的种籽及其油料中，如β谷固醇（βsitosterol）、豆固醇（stigmasterol）和菜油固醇（campesterol）。在美国，植物固醇已成为维持前列腺健康的安全和自然的方法，列入非处方（overthecounter，OTC）类膳食补充剂。有证据表明，植物固醇可以在很大程度上改善BPH相关下尿路症状［15］。现有多种以锯型矮棕榈浆果（Saw palmetto berry，SPB）成熟干果的提取物为主要成分的植物制剂，如伯泌松（Permixon）等。SPB主要成分为脂肪酸及其酯化物，含少量植物固醇（β谷固醇、菜油固醇、豆固醇）、脂肪醇及黄酮类等成分，植物固醇是其中的主要有效成分，其作用机理尚不明确，可能主要从抗雄激素、抑制细胞增殖、消炎三个方面发挥缓解前列腺增生症状的作用。体外试验证明SPB能够抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的活性，降低前列腺组织中双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）含量，同时竞争性抑制DHT与前列腺细胞质中雄激素受体结合。动物试验和体外研究认为SPB具有对抗碱性成纤维生长因子（bFGF）和表皮生长因子（EGF）诱导的前列腺上皮细胞增殖效应，显著抑制BPH患者前列腺组织中的EGF浓度；显著增加前列腺基质细胞转化生长因子β1（TGFβ1）的表达和分泌，诱导蛋白激酶Cα的持续表达［16-17］。SPB还可以干扰催乳素信号的转导，增加BPH患者前列腺组织的细胞凋亡，对增生的前列腺体积有减小作用［18］。白芥子中的β谷固醇能显著降低丙酸睾酮诱发的去势小鼠前列腺湿重和血清酸性磷酸酶活力，表现出抗雄激素和抗炎活性［19］。
在德国进行的一个大型临床试验中，2245名BPH患者（Ⅰ～Ⅱ度）每天接受1~2个胶囊的含有植物固醇的南瓜子提取物，12周后前列腺增生的相关症状减少416%，生活质量改善46%。研究者认为提取物有利于前列腺增生症状的改善，特别是在疾病的早期［20］。但是，从目前的研究来看，植物固醇的长期有效性、安全性及是否具有预防BPH并发症的作用还不清楚。
24 芥子油甙
芥子油甙（glucosinolates）存在于十字花科植物性食物的细胞空泡中，在葡糖硫苷酶的作用下，植物组织受到机械性损伤后可将芥子油甙水解为有实际活性的物质，包括异硫氰酸盐（isothiocyanates）、硫氰酸盐（thiocyanates）和吲哚（indole）。目前，对一种异硫氰酸盐——萝卜硫素（sulforaphane，SFN）已有较多的研究报道。萝卜硫素又称莱菔硫烷，是十字花科植物性食物中含有的一种异硫氰酸盐，在绿花椰菜中含量最高。异硫氰酸盐可提高机体免疫能力、增强抗氧化、抗突变和抗肿瘤能力。SFN可诱导细胞分化，使细胞周期停止和促进细胞凋亡［21］。
25 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）存在于所有植物中，特别是植物性食物（如豆类、谷类）种籽中含量更高。大多数蛋白酶抑制剂是由70～90个氨基酸组成的蛋白质，在大麦、小麦、燕麦和黑麦中占水溶性蛋白质的5%～10%。生大豆中TI的含量约30mg／g，一般可分为两大类：Kunitz类胰蛋白酶抑制剂（Kunitztrypsin inhibitor，KTIS），分子量20, 000～25, 000，大豆中含量约为14%；BowmanBirk类胰蛋白酶抑制剂（BrowmanBirktrypsin inhibitor，BBI），分子量6, 000～10, 000，大豆中仅含06%。体外研究结果显示，BBI或BBI浓缩制剂（BBI concentrate，BBIC）具有抑制BPH细胞株增殖的作用［22］。目前对BBI的研究己进入到临床试验阶段，但作用机制还不清楚。一项在19名BPH伴下尿道综合征的患者中开展的BBIC临床Ⅰ期试验显示，BBIC不存在毒性剂量限制，在所有接受BBIC治疗的患者中，前列腺容量、血浆前列腺特异性抗原（prostatic specific antigen，PSA）的水平都有明显下降，问卷调查显示患者的尿道功能也有所改进［23］。
综上所述，植物性食物中的功效成分如抗氧化营养素特别是植物化学物与BPH的发生和发展密切相关。作为体内植物化学物最重要的靶器官之一，雄性动物前列腺组织中性激素与受体的结合，5α还原酶的活性，细胞生长因子的水平，细胞凋亡的过程等方面有可能受到植物化学物作用的影响。有些植物化学物的制品已应用于临床如植物固醇，但植物化学物特别是植物雌激素以及抗氧化营养素与BPH关系的研究还需要进一步地深入与完善，尤其需要进行动物实验研究和作用机制研究，乃至人群研究，对其在人群中的安全性及有效性做出更细致的评价。
参考文献
［1］ Comhaire F, Mahmoud A Preventing diseases of the prostate in the elderly using hormones and nutriceuticals ［J］ Aging Male, 2004, 7(2):155-69
［2］ Clinton SK, Emenhiser C Cistrans lycopene isomers, carotenoids, and retinol in the human prostate ［J］Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1996, 5(10):823-833
［3］ Kim HS, Bowen P, Chen L, et al Effects of tomato sauce consumption on apoptotic cell death in prostate benign hyperplasia and carcinoma ［J］ Nutr Cancer, 2003, 47(1):40-47
［4］ Herzog A, Siler U, Spitzer V, et al Lycopene reduced gene expression of steroid targets and inflammatory markers in normal rat prostate ［J］ FASEB J, 2005, 19(2):272-274
［5］ Tavani A, Longoni E, Bosetti C, et al Intake of selected micronutrients and the risk of surgically treated benign prostatic hyperplasia: a casecontrol study from Italy ［J］ Eur Urol, 2006, 50(3):549-554
［6］Vslchegorslii IA,Sharapov VF, Vasilko AIu, et al Blood level of lipid peroxidation products as an indicator of resistance to infectious inflammatory complications of transurethral electroresection of the prostate ［J］ 2002, (1):20-22
［7］ Zachara BA, SzewczykGolec K, Tyloch J, et al Blood and tissue selenium concentrations and glutathione peroxidase activities in patients with prostate cancer and benign prostate hyperplasia ［J］ Neoplasma, 2005，52(3): 248-254
［8］ Song TT, Hendrich S, Murphy PA Estrogenic activity of glycitein, a soy isoflavone［J］ J Agric Food Chem, 1999, 47(4):1607-1610
［9］ Chang HC, Churchwell MI, Delclos KB, et al Mass spectrometric determination of Genistein tissue distribution in dietexposed SpragueDawley rats［J］ J Nutr, 2000, 130(8):1963-1970
［10］ Brossner C, Petritsch K, Fink K, et al Phytoestrogen tissue levels in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer and their association with prostatic diseases ［J］ Urology, 2004, 64(4):707-711
［11］ Stephens FO The rising incidence of breast cancer in women and prostate cancer in men, Dietary influences: a possible preventive role for natures sex hormone modifiersthe phytoestrogens［J］ Oncol Rep 1999, 6(4):865-870
［12］ Gaynor ML Isoflavones and the prevention and treatment of prostate disease: is there a role ［J］? Cleve Clin J Med, 2003, 70(3):203-4, 206, 208-9 passim
［13］ Ren GF, Huang YM Inhibitive effect of soybean isoflavone on prostate hyperplasia in rats［J］ Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2003, 28(4):343-346.
［14］ Hiipakka RA, Zhang HZ, Dai W, et al Structureactivity relationships for inhibition of human 5alphareductases by polyphenols ［J］ Biochem Pharmacol, 2002, 63(6):1165-1176
［15］ lo leman CI, Hebert JH, Reddy P. The effect of phytosterols on quality of life in the treatment of benign prostatic hyperplasia［J］ Pharmacotherapy, 2002, 22(11):1426-32
［16］ Di Silverio F, Monti S, Sciarra A, et al Effects of longterm treatment with Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia［J］ Prostate, 1998, 37(2):77-83
［17］ Kassen A, Berges R, Senge T Effect of betasitosterol on transforming growth factorbeta1 expression and translocation protein kinase C alpha in human prostate stromal cells in vitro［J］. Eur Urol, 2000, 37(6):735-41
［18］ Vacherot F, Azzouzn M, GilDiezdeMedina S, etal Induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation by the lipidosterolic extract of Serenoa repens (LSESr, Permixon) in benign prostatic hyperplasia ［J］ Prostate, 2000, 45(3):259-266
［19］ Wu GX, Lin YX,Ou MR, et al An experimental study (II) on the inhibition of prostatic hyperplasia by extract of seeds of Brassica alba ［J］ Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 2003, 28(7):643-646
［20］ Friederich M，Theurer C，SchiebelSchlosser G Prosta Fink Forte capsules in the treatment of benign prostatic hyperplasia［Multicentric surveillance study in 2245 patients］［J］ Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd, 2000, 7(4):200204
［21］ GametPayrastreL，Li P，Lumeau S，etal Sulforaphane，a naturally occurring isothiocyanate，induces cell cycle arrest and apoptosis in HT29 human colon cancer cells［J］ Cancer Res, 2000, 60(5):14262-1433
［22］ Kennedy AR, Wan XS Effects of the BowmanBirk inhibitor on growth, invasion, and clonogenic survival of human prostate epithelial cells and prostate cancer cells ［J］ Prostate, 2002, 50(2):125-133
［23］ Malkowicz SB, McKenna WG, Vaughn DJ, et al Effects of BowmanBirk inhibitor concentrate (BBIC) in patients with benign prostatic hyperplasia ［J］ Prostate, 2001, 48(1):16-28.