达能营养中心第九届学术研讨会论文集

摘要：本文介绍了国内外多种镓化合物防治癌症的信息，镓制剂为癌症导致人体高钙血症治疗的特效药，1991年美国FDA批准上市。同时镓对老年形成的骨质疏松症亦有明显的疗效，并对骨胶原的合成增多，增加骨中Ca、P、Ga含量致骨质坚强，为预防老年骨质疏松的有用药物。
镓对佩吉特骨病（Pagets disease of bone）或称畸形性骨炎，用低剂量，其生化指标明显降低，生活质量好转。
培育的植物镓粉装成胶囊，给6—12岁大骨病患儿及成人大骨节患者服用，一定时间后与未服镓者对照比较，X线拍片上及症状上，服镓者有非常良好的改善。
关键词：镓；高钙血症；畸形性骨炎；大骨节病；有机镓

元素镓为1874年法国化学家Lecoq De Boisbaudran用光谱分析锌矿时，发现了一种新元素命名为镓（Gallium,Ga），它在元素周期表中原子序数为31。在癌症发生过程中出现的高钙血症，镓能很快将高血钙水平降到正常或低血钙，提供了镓盐与骨钙关系的深入研究。已知钙是骨和牙齿的主要成分，也是调节机体各个细胞活动的信使。生命的一切运动都离不开钙。我们为什么不能长寿？“异常钙化”是祸首。生物体从高钙环境的海洋进化到陸地生活后，人体最早衰老退化的组织是骨骼，机体摄入钙不足，将引起钙迁徙或“骨衰老”，结果发生了骨质疏松，（或增生）、心血管疾患、结石、痴呆等，这都是钙迁徙［1］的结果。骨骼系统是钙、磷的贮藏库，维持和调节着血钙平衡，但骨质中还有其他成分，无机盐占骨干重的65—70%，其余为有机质，包括胶原、多糖、脂类及糖蛋白等。胶原占基质总量的90%，正是钙、磷（羟磷灰石晶体）充实着胶原纤维有机物之间，使骨坚硬。片面强调补钙，没有胶原有机物，钙、磷等无机物焉附？故寻找能使钙、磷在骨中保留，防止钙丢失又能刺激骨胶原合成的药物，这样的强骨固钙剂，终于露出了曙光，那就是奇妙的金属镓。
1 放射性柠檬酸镓（67Ga，商品
名称新扫描Neoscan），临床上
常用于诊断癌症和炎症2 世界上出现众多的镓化合物防治
癌症和骨病的专利20世纪八十年代，随着先进科学的进展和对人类生命的保健需要，世界相继出现了多种镓保健专利，现将近20多年来看到的镓盐与癌和骨病相关的专利介绍如下：
21 氯化镓治癌剂
日本特许厅（JP）专利公开公报（A）昭和57年（1982）9月17日。10ml安瓿含氯化镓100mg／日口服。
22 防止骨骼缺钙的镓盐混合剂：世界专利索引［（WPI）N85-18972／31］镓盐有硝酸镓，柠檬酸镓等混合液，静脉或肌肉注射每天每m2体表10—400mg。使其在血浆中保存有09—20μg／ml的水平。用途：治疗血钙过多、骨缺钙，骨质疏松，由恶性肿瘤引起的骨转移，甲状旁腺机能亢进和牙周炎，以及所有导致缺钙的疾病。
23 预防骨质疏松的镓盐 N84—14040／23
镓盐可以治疗体内钙平衡失调，可预防由癌症或甲状旁腺机能亢进引起的血钙过多，以及钙从骨骼中消溶而引起的骨质疏松症等。镓盐的使用，最好以每天每平方米体表注射400mg的比率连续静注为佳。
24 镓盐治疗内环境钙失调美国专利United States Patent
专利号4529593专利日期1985年7月16日
发明人Warrell RP等防治人体骨钙丢失
25 N杂环镓（Ⅲ）复合物世界知识产权组织国际局
国际专利组织C07F5／00，A61K31／55
国际公布号W093／02087
国际公布日期1993年2月4日（1-500mg／kg／d，iv，或口服）
26 硝酸镓注射液（Ganite）治疗高钙血症，1991年美国FDA批准上市，由美国藤泽药物公司生产。
用量：成人，静注100—200mg／m2体表·24h，连续5天，隔3—4周再静注。用09%盐水或5%葡萄糖稀到1000ml点滴静注。
27 镓吡哆醛异尼古丁苯腙（Ga—PIH）［2］，一种新的细胞毒镓复合物，其抗增生作用大于硝酸镓。
28 四配位基希夫氏碱镓复合物［3］口服吸收很快，一小时后血浆内可达最大浓度。
29 三羟甲基氨基甲烷8喹啉拉托镓［Tris(8-Quinolinoato)galliumⅢ］化合物，对恶性细胞有强的抑制作用，比氯化镓效果大10倍，没有任何毒性［4］。
210 麦芽糖镓（Gallium maltolate）［5］曾用其100、200、300和500mg进行药代动力学研究，麦芽糖镓口服利用率比氯化镓口服利用率要好，可达25—57%，其镓排出半衰期为17—21h。
211 一种有机镓化合物与对照比较，能增加骨中Ga、Ca、P含量（P＜005）［6］。
212 植物有机镓［7］豆在发芽过程中，用氯化镓溶液浸泡，豆芽长成后，洗净烘干磨粉。喂小鼠一个月后，股骨中镓含量为138±0208μg／g，而单纯Gacl3喂饲，骨镓含量为1017±0013μg／g，结果可看到前者进入骨骼要高。
由上所述，可看到国内外有不少镓化合物，对防治癌症骨转移和骨病的专利和报导。现简要介绍镓化合物，防治癌高血钙症、骨质疏松和变型性骨炎（Osteitis deformans）及大骨节病四种主要骨病，以了解镓制剂对人类的强骨固钙作用。
3 癌症及癌引起的高钙血症的治疗
31 日本国特许专利公开报告—氯化镓治癌剂
用5mg／kg的氯化镓（Gacl3）对雌犬乳腺癌治疗。治疗显示了良好的效果，临床及生物学耐受性非常好，肿瘤的退缩虽小，可是随时间延长变成非常硬，像石头那样的退缩肿瘤，此时外科切除是非常有用的。实验用8只雌犬中有7只生还，生存期也相当长。用该药剂对人恶性肿瘤，特别是生殖器官的恶性肿瘤的治疗是有用的药物，该药口服，根据情况用量可以从200mg至1g剂量，治疗期至少用2个月。可以制成氯化镓100mg／10ml安瓿服用。
32 我们曾用昆明小鼠，腋窝下接种S180肉瘤细胞，分为两组，一组为对照组，给胃灌水03ml／20g体重／天；一组给氯化镓3mg／20g体重／天，共饲养2周时间，麻醉处死，取出肿瘤及股骨，称重切片镜下观察，结果：对照组S180肉瘤细胞侵润到脂肪和肌肉组织，瘤体周围没有结体组织增生，癌细胞较大，胞浆淡染，核大，核仁清晰，核分裂常出现，一些S180细胞凝固坏死。实验组 S180肉瘤细胞较对照组小，显示广泛变性，坏死、核固缩。嗜曙红胞浆和核仁消失，广泛凝固性坏死，可见S180肉瘤周围被结缔组织包绕，并有大量淋巴细胞浸润由镓治疗组及对照给水组可看出两组差别非常显著，给水对照组瘤重1006±0226g，给镓组则缩小到0356±0136g。
33 癌高钙血症的治疗
Warrel RP等［9］对10例进行性恶性癌症高血钙患者，小规模地作了初步研究，住院初48h，给予了大量生理盐水，利尿剂和口服磷酸盐。除3例病人接受稳定剂量的皮质类固醇外，患者不给抗癌药及细胞毒化疗，患者血清钙持续在≥12mg／dl以上，血清肌酐浓度≤2mg／dl以下，尿量每日在2000ml以上时，患者每日静注硝酸镓200mg／m2／d，连续5-7天，每天测血清总钙和肌酐含量，治疗后所有患者血清高钙血降到正常或以下。见表1，由表1可看镓盐能快速治疗高钙血症。

Ca正常范围92-108mg／dl*括号内为白蛋白浓度校正后钙值。
血清Ca++=测定［Ca++］-［白蛋白g／dl+4］
4 镓盐对骨质疏松的实验［8］
动物骨质疏松模型复制，我们采用的是去双侧卵巢导致大鼠骨质疏松，腹腔注射硝酸镓防治。
41 硝酸镓腹腔注射治疗
8月龄雌性SD大鼠，体重220-270g，乌拉坦腹腔注射麻醉下，腹部消毒后，打开腹腔，切除双侧卵巢后缝合，保暖，四天后大鼠恢复正常，常规饲料喂养12周后，每组随机选8只处死，取骨骼，血液，观察各项骨相联系指标，造模成功后，进入治疗期，给予2mg／kg硝酸镓，3次／周，共治疗12周后，处死，取双侧后肢骨。以原子吸收分光光度计测Ga。Ca和比色法测P。结果见表2。
由表2，骨中Ca、P、Ga元素测的结果显示，骨质疏松组与对照组比较骨Ca、P、Ga均有明显下（P＜005），镓治疗组与正常对照组相比，可见有升高趋势或者Ca丢失有减缓倾向。镓进入骨量增多。用材料试验机作三点弯曲试验测试右股骨，除去软组织及骨膜，两固定支点间距为20mm，加载速度为2mm／分。结果见表3。

表3测定结果显示骨松组与正常对照组比较，强度显著下降（P＜005），镓治疗组有升高趋势。取大鼠胫骨上段常规钙制片，用病理彩色图谱分析系统统计骨小梁宽度，小梁间距及小梁面积比，结果见表4。

由表4，骨形态学显示，镓治疗组较骨质疏松组形态显示的明显好转，接近正常组。
42 镓促进骨I型胶原合成［10］
新生SD大鼠，取出颅骨，矢状分开，分别放在不锈钢网格上培养，保温12h后，培养基中分别加入硝酸镓50μM、100μM、24h后，再加入3H-脯氨酸（3HPro）。培养48h后，测定胶原酶可消化的蛋白质（CDP）及转化为羟脯氨酸（HOPro）的量，结果看到GN50μM、100μM两组计数增高（P＜005）3HPro参入胶原的量与对照组相比增多（15—25倍），见下表。

由上述实验提示，可看出镓刺激胶原合成，提高骨羟磷灰石抗酸性，减少骨钙丢失。在临床上对骨病也看到了疗效。
5 治疗变形性骨炎
该病亦称佩吉特骨病（Pagets disease of bone）或畸形性骨炎（Osteitis deformans）是以骨再建和破坏加快为特征的一种骨病。原因不清，此病有过多的骨重建（Remodeling）。经常在骨骼局部或几处发生，但偶然可以分布广泛。在多数严重情况下，一般骨矿物盐脱失和新骨形成的骨结构不正常，结果骨畸形。硝酸镓为有效的抗骨再吸收的药物。对49名进行性骨变形性骨癌患者［11］随机分为三组，接受005mg（对照组）、025mg和05mg／kg／d硝酸镓，皮下注射连续14天，停4天，再重复注射硝酸镓14天，停四周，每两周测各组血清碱性磷酸酶活性，尿羟脯氨酸和尿胶原交联肽水平。12周后，碱性磷酸酶活性，除对照组活性有少许增高外，其它两组分虽降低为24及31%，后两组统计学上降低有意义（P≤005）。尿羟脯氨酸分泌仅05mg／kg／d，镓剂量组降低有统计学意义（P＜001）。尿胶原交联肽分泌025和05mg／kg／d镓剂量组降低有统计学意义。
Warrell Rp等［12］用三种不同剂量的硝酸镓治疗变形性骨炎患者，观察其血清碱性磷酸酶活性，尿羟脯氨酸／肌酐比值；第一组静注硝酸镓25mg／kg／d 7天，血清碱性磷酸酶活性，中位数降低49%，尿羟脯氨酸／肌酐比降低53%。第二组给以硝酸镓05mg／kg／d皮下注射连续14天，中位数血清碱性磷酸酶降低34%。尿羟脯氨酸／肌酐比降低52%。第三组硝酸镓025mg／kg／d，皮下注射连续14天，中位数血清碱性磷酸酶活性降低18%，尿差劲脯氨酸／肌酐比，降低16%。
由上述实验看到所用硝酸镓剂量皆低，但变形性骨炎的生化指标确有明显的减低，最后2周生活质量评价亦佳。
硝酸镓治疗多种癌症的报道很多，对不少镓制剂与其它抗癌药联合应用，亦广泛报告，如镓与α干扰素，羟尿素VIG（长春花碱+异环磷酰胺+硝酸镓）及顺铂+鬼臼乙义苷和氯化镓等。
6 植物有机镓胶囊防治大骨节病
效果用氯化镓溶液培育绿豆，使之生长发芽，生成豆芽后，用蒸馏水洗净烘干，磨成细粉，装成胶囊，备用。

由上表看出，绿豆芽镓含量大於黄豆芽，两者皮部镓含量最高，故皮不必丢去。
61 有机镓胶囊，对6—12岁儿童大骨节患
者防治效果表7为服镓组前后比较，X线患病率均有非常显著下降（P＜001）。
对照组前后三种患病率均无明显改变（P＞005）。

62 有机镓胶囊，对成人大骨节患者症状和
体征的效果有效数=症状消失数+好转数
表8说明，服药组疼痛，乏力、蚁行感受、麻木感、晨僵和磨擦音等各症状和体征均有非常显著的改善，与对照组相比，显著性水平P＜001，尤疼痛效果最好，有效率达8990%。
经过一年的观察，服镓组儿童干骺端，成人上肢肩、肘、腕、关节、下肢、膝和踝关节功能改善与对照组相比有非常显著差别（P＜001）。

参考文献
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