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维生素D缺乏症研究进展
Vitamin D deficiency disorders（VDDD）
宋萃李廷玉
（重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科，重庆，400014）

摘要：维生素D在人体健康和疾病中具有重要作用。几十年前，人们就证实了缺碘造成的是系统损害，而不是单纯的甲状腺损害，因此，用“碘缺乏症”替代了“地方性/单纯性甲状腺肿”，从而提出了“缺乏症”这一概念。近年来，维生素A缺乏症这一概念被提出，并证实维生素A缺乏对全身各组织器官有广泛影响，而不仅仅是损害眼睛。同理，维生素D缺乏对健康的损害也不仅仅表现为佝偻病和骨软化症。
Abstract: This brief review of the recently recognized importance of vitamin D in human health and disease will fully justify the introduction of the new, comprehensive term used in the title: vitamin D deficiency disorders (VDDD). The concept of deficiency disorders was introduced several decades ago in the case of iodine deficiency disorders (IDD) to replace the terms endemic or simple goiter when it became evident that systems other than the thyroid gland were affected. More recently the term vitamin A deficiency disorders (VADD) was coined and shortly thereafter generally adopted to acknowledge the widespread effects of vitamin A deficiency beyond the eye. Following the same line of reasoning in the case of vitamin D it is evident that the terms rickets and osteomalacia have become inadequate to serve in the case of vitamin D deficiency.维生素D（Vitamin D,VD）在人体健康和疾病中具有重要作用。几十年前，人们就证实了缺碘造成的是系统损害，而不是单纯的甲状腺损害，因此，用“碘缺乏症”替代了“地方性/单纯性甲状腺肿”，从而提出了“缺乏症”这一概念。近年来，维生素A缺乏症（Vitamin A Deficiency Disorder, VADD）这一概念被提出［1］，并证实维生素A缺乏（Vitamin A Deficiency, VAD）对全身各组织器官有广泛影响，而不仅仅是损害眼睛［2］。同理，维生D缺乏（Vitamin D Deficiency, VDD）对健康的损害也不仅仅表现为佝偻病和骨软化症。
另外，维生素A（VA）和维生素D（VD）之间有着密切的联系。百余年前，它们被统称为脂溶性维生素。现在，它们都被归属于核受体及其激活子的“类固醇甲状腺素维甲酸类超家族”成员［3］。在所有可检测到的细胞膜上都有VA和VD的受体。
大约50年前，由于VAD能导致夜盲、干眼症和角膜软化症，而被认为是一种严重的健康问题［4］。目前，VDD也同样被认为是一种值得关注的健康问题。遗憾的是，人们到目前为止，仍未阐明各种导致诸如糖尿病、高血压、自身免疫性疾病和癌症的致病因素与VD之间的关系［4-6］。
1 VD的合成、代谢和生理作用
在所有营养素中，VD的独特性在于，所需的VD绝大部分通过紫外线照射皮肤合成。成人皮肤表皮层更新活跃，VD3的前体（Previtamin D3）——7-脱氢胆固醇，存在于皮肤表皮层。其在紫外线B族（波长290-315nm）的作用下光解，生成VD3。儿童表皮薄，大部分7-脱氢胆固醇存在于真皮中。7-脱氢胆固醇可在紫外线的作用下转化为VD3，并被吸收到细胞外。没有转化为VD3的7-脱氢胆固醇在紫外线的作用下降解。诸如季节、纬度、昼长、皮肤暴露程度等很多因素都可影响皮肤合成VD3。值得注意的是，参与合成VD3的紫外线同时也可引起皱纹和皮肤癌，因此建议日照量要适宜，尤其是部分高危人群。建议人们，尤其是老年人于夏季早晨或午后晒太阳。因为这个时段的紫外线不仅有助于皮肤合成VD3，而且对皮肤的伤害较小［7］。
VD3和VD2都可经消化道摄入，VD在小肠与乳糜微粒混合后进入淋巴系统。因此患纤维囊性变等疾病的病人，可因消化不良而致脂溶性维生素VA、VD、VE、VK缺乏。其中VD与特异性结合蛋白结合后通过肝脏进入血液循环。在肝脏进行第一次羟化，形成25（OH）D。此过程受到VD、25（OH）D和1，25（OH）2D的负反馈调节。25（OH）D是VD参与循环的主要形式。目前，仍认为其在生理浓度下，不具备生理活性。需在肾脏经过1-α羟化后方可转变为具有生理活性的1，25（OH）2D。1，25（OH）2D以内分泌、旁分泌、自分泌的方式在局部细胞中执行疾病预防的功能［8］。
1，25（OH）2D可通过调节小肠、骨的钙、磷代谢来维持细胞内、外钙离子浓度在生理水平范围内。该反应的细节还不清楚，但已明确的是1，25（OH）2D要和一种属于类固醇激素锌指受体的蛋白相互作用。在这种蛋白的作用下1，25（OH）2D和视黄酸核受体RXR结合形成复合物。该复合物介导特异的DNA序列结合到VD反应元件（Vitamin D Response Elements, VDRE）上。1，25（OH）2D依靠VDRE调节基因表达［9］。
已发现VA和VD两种维生素之间存在相互作用［10］。有证据表明，在某些情况下这两种维生素具有相互拮抗的作用。大鼠实验发现，过量的视黄醇乙酸酯可制约VD2提升血清钙离子浓度的作用［11］。另外，还发现视黄醇乙酸酯和视黄酸可在体内拮抗VD同效维生素的作用［12］。基于此类动物实验，不难推测长期过量摄入VA可通过拮抗VD而造成骨损害［13］。
钙离子浓度降低可促进甲状旁腺分泌PTH，PTH的主要作用是促进肾小管从肾小管超滤液中重吸收钙；促进小肠吸收钙，并在肾脏转化为1，25（OH）2D。1，25（OH）2D具有很多与钙代谢无关的生物活性，将在VDDD相关部分讨论。
2 VD营养状况评价
目前已有方法可以特异地测定循环VD复合物浓度。VD浓度不稳定，易受摄入量和太阳辐射的影响。因此不宜测VD浓度。循环中1，25（OH）2D的水平也不能反映VD营养状况。而循环中25（OH）D的浓度稳定，因此25（OH）D是衡量VD营养状况的最佳指标。
近年来VD的生物标记得到了相应的发展，并将正常VD水平界定为循环25（OH）D的浓度＞30μg/l(75nmol/l)［10］。另有文献报道的参考标准为＞32μg/l(80nmol/l)［14］。Calvo、Whiting［15］和其他专家目前将正常VD水平界定为循环25（OH）D的浓度为75-80nmol/l。达到这一水平即提示VD摄入充足，VD营养状况良好。
现已证实，临床或亚临床感染的急性时象期（APR），某些微量营养素（VA、铁、锌）的水平会降低，尤其在儿童时期更加明显［16］。根据这一理论，在APR时，骨化三醇的浓度极有可能是降低的。这一点值得深入研究，尤其是针对VDDD高危人群进行研究。
3 VD的来源
31 VD的体内合成
机体获得VD的最佳方式是让皮肤直接接受太阳紫外线辐射。盛夏只要将全部身体暴露于阳光10-15min，就可产生20，000IU的VD，并释放入循环。可见，这一过程的效率极高。另一方面，连续3个月每天口服10，000IU的VD也可达到同样的效果［14］。但是，即使是适度预防剂量的阳光照射也会因各种原因而不能满足所有人的需要。内源性营养素缺乏是由疾病引起的，其可影响营养素代谢过程中的一个或多个环节。很多疾病可影响VD代谢，如影响吸收的疾病：肠淋巴瘤、Crohns等［10］。
32 VD的食物来源
提供VD的天然食物主要有富含油脂的鱼（如鲑鱼等）和鱼油。在有些国家牛奶、果汁、面包和谷类中都强化了VD。Whiting和Calvo［17］试图回答“在没有日照的情况下，食物能否提供充足的VD？”来自多个国家的超过80项研究结果表明，在没有进行食物强化的情况下依靠普通食物不能提供充足的VD。
4 VD每日适宜摄入量
如前所述，正常情况下人体大部分VD由皮肤在紫外线作用下合成。不同的个体VD合成量有很大的差异。即使是同一个体，在不同季节、不同年龄段其VD的合成量也相差悬殊。而且皮肤实际合成VD的量也很难确定。此外，天然食物和强化食物中VD的含量也有很大变化。因此人体VD水平难以测定。
多年来，制定VD推荐摄入量的机构变更频繁，并且不同国家由不同的机构来制定。随着对VDD高发率关注的增加，现倾向于提高VD推荐摄入量和可耐受最高摄入量。基于此，2001年美国食品与营养委员会（Food and Nutrition Board, FNB）公布的推荐摄入量（表1）受到公认［18］。然而，2004年的实验生物学研讨会表明FNB会尽快在现有水平上提高VD的推荐摄入量［14］。
表1VD的适宜摄入量（AI）和可耐受最高摄入量（UL）（IU/d）
年龄〖〗AI（IU/d）〖〗年龄〖〗UL（IU/d）1-50岁〖〗200IU〖〗＜1岁〖〗2000IU54-70岁〖〗400IU〖〗＞1岁〖〗4000IU＞71岁〖〗600IU（大部分专家建议为1000 IU/d）
5 VDD相关疾病及临床表现
以前认为，儿童时期的佝偻病和成年时期的骨软化症是VDD的典型表现。现认为这两种表现形式远不能概括VDD的所有症状。当疾病与VD有所关联的时候，人们往往忽略VD的作用，而将注意力局限在骨骼肌肉系统疾病本身。VDD相关疾病及相应的临床表现见表2。

表2VDD相关疾病及临床表现
疾病〖〗临床表现子宫VDD〖〗严重可致骨盆挛缩，劳动力丧失。后代儿童时期骨矿化受限［19］。营养性佝偻病〖〗大婴儿和儿童时期VDD的典型表现。通过胎盘和乳汁从母体获得的VD不足，太阳辐射暴露少所致。青少年佝偻病〖〗由于太阳辐射暴露少，含钙食物摄入少所致。肌肉疾病
〖〗主要发生于老年妇女；现认为是纤维肌痛的一种；表现为弥漫性肌痛和邻近部位肌无力；肌萎缩，以II型肌纤维为甚；背部肌痛、肌无力，常跌倒［20］。骨软化症〖〗主要发生于老年妇女。常伴发骨软化。易跌倒，而致骨折，尤其易致髋部骨折。
表3列出了与VDD相关的疾病和相应的临床表现。这些疾病扩大了维生素D缺乏症（VDDD）概念的内涵。
6 展望
20世纪经典的维生素时代已经落后，取而代之的可能会是复合微量营养素时代。即认为维生素和基本元素单一地与特殊疾病相关的时代已经过去了，微量营养素的缺乏与一大系列疾病状态密切相关。而且，这些缺乏频繁地发生可以相互影响。目前在所有的关于一组微量营养物质的作用的研究中发现，VD被完全忽略，这必须引起我们的高度重视。
如前所述，由于体内维生素D水平难以测定等原因，目前还没有对世界人口中VDDD的高危人口比例进行系统地估计。
多年前世界卫生组织认为以下4种疾病为世界公共卫生的主要问题。它们分别是：蛋白质-能量营养不良（Protein-Energy Malnutrition, PEM），维生素A缺乏症（VAD），营养不良性贫血（Nutritional Anemias, NA）,碘缺乏机能紊乱（Iodine Deficiency Disorders, IDD）［21］。世界卫生组织曾以不同的方式来解决这些问题。IDD是唯一一个被多国政府纳入并得以合理解决的问题。PEM包括作为它严重临床表现的蛋白质营养不良综合征和重度消瘦型营养不良，目前在病因学上还没有被完全了解，也没有制定出一致的病情控制方案［22］。1974年召开的第一次世界食物研讨会上，包括VAD和NA已经作为迫切需要控制的问题被提出来。而且在1975年，两个受到卫生部门、感染性疾病与营养办公室、全球健康局、国际发展美国办事处（US Agency for International Development, USAID）资助的组织应运而生。
世界维生素A顾问组（International Vitamin A Consultative Group, IVACG）定期召开学术会议，发表相关的专题文章。众所周知，USAID支持研究的投入和IVACG的活动，在很大程度上促进了控制VAD所取得的进步。国际营养不良性贫血顾问组已经着手相似的活动，但是作用不大。而中国卫生部从2002年在全国农村对5岁以下儿童以试点的方式进行了大剂量维生素A补充，取得了很好的效果。
最近成立了一个由USAID支持的保护（umbrella）工程，称之为微量营养论坛。到目前为止，引起人们关注的微量营养素包括VA、铁、锌、碘、叶酸、必需脂肪酸等。VD不是其中一员，可见，VD尚没有得到足够的重视，尚需进一步研究。
表3VD相关疾病与VD的关系
疾病〖〗疾病与VD的关系骨软化症〖〗c-Fos蛋白参与骨软化的形成，而VD抑制该蛋白的产物从而防止骨软化。I型糖尿病
〖〗VD抑制胰岛B细胞自身免疫损伤，并产生细胞因子。
2000IU/d有较强保护效应。II型糖尿病〖〗与VDD相关癌症
〖〗肾外可产生1，25（OH）2D。
结直肠癌的发生与小剂量VD和钙供应有关。白血病〖〗白血病细胞具有1，25（OH）2D核受体。肺病〖〗肺功能与VD状况相关。银屑病
〖〗在角质细胞和免疫活性细胞中1，25（OH）2D具有抗增殖作用；UVB的抗银屑病作用可能与其参与1，25（OH）2D的合成有关。高血压〖〗1，25（OH）2D可调节肾脏代谢。急性脑血管病〖〗大部分中风病人同时伴有VDD，与其导致的肌肉-关节损害有关。心血管疾病

〖〗经度、纬度、季节等与心血管疾病相关的因素同样与VD营养状况有关。推测VDD通过以下机制与心血管疾病联系：VD抑制血管平滑肌增殖；抑制血管钙化；下调前炎症细胞因子；抑制肾素-血管紧张素系统。骨关节炎〖〗VD营养不足可致骨关节炎发病率增加3倍。风湿性关节炎
〖〗UVR可通过促进VD、α-退黑素刺激素、降钙素基因相关肽的合成来预防自身免疫性疾病的发生。多发性硬化〖〗适度接触太阳辐射可预防多发性硬化。先兆子痫〖〗VD具有免疫调节特性。结核
〖〗VDD和VD受体多态性可影响结核的发生；
VD受体-BB基因型是肺外结核和AIDS相关疾病的高危因素。镰状细胞病〖〗VD营养状况不良的儿童较健康儿童更易患镰状细胞病。男性不孕症〖〗VD可通过调节生殖系统的钙含量影响男性生育功能。
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