学术报告厅

n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Prevention of Cardiovascular Disease
孙建琴
（复旦大学附属华东医院临床营养中心，上海，200040）

摘要：n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）与心血管疾病的研究兴趣开始于30年前。几十年来，通过动物试验、组织细胞学培养和人体临床试验，积累了大量的资料。本文将简要综述PUFA的研究历史、n-3 PUFA与心血管疾病的研究证据、作用机制、以及安全性和膳食推荐摄入量等。
关键词：n-3多不饱和脂肪酸；心血管疾病；安全性考虑；膳食推荐摄入量
1 多不饱和脂肪酸的研究历史
多不饱和脂肪酸（PUFA）的研究历史可以追溯到上世纪20年代，Burr等[1]发现用无脂肪的饲料喂养大鼠，出现生长迟缓，皮肤损害，尾部坏死，生殖能力丧失等表现。当饲料中添加n-6 PUFA亚油酸或n-3 PUFA的α-亚麻酸后，上述症状消失。当时称这些脂肪酸为维生素“F”。1958年Hansen等[2]发现用牛奶为基础的配方奶喂养的婴儿，因为缺少PUFA，出现严重的皮肤损害和生长迟缓。Hansen等首次证实亚油酸对人类婴儿皮肤和生长的重要性。对于α-亚麻酸在人体营养中的作用，是1982年Holman等[3]在一位6岁女孩因使用缺乏α-亚麻酸的静脉营养后造成视觉损害后发现的。60年代发现了必需脂肪酸的代谢与廿类烷酸密切相关，但是直到70年代，对这些具有高度生物活性和多样性而且半衰期很短的廿类烷酸，如前列腺素、血栓素、白细胞三稀与人体健康的关系知之甚少。1975年3位丹麦科学家研究报道[4]，生活在格陵兰的爱斯基摩人的心血管疾病发病率和死亡率低，这与其膳食中海洋哺乳动物和鱼类食品摄入量多有关。鱼类中含有的n-3 PUFA，EPA，DHA，可以使血浆中具有抗血栓作用的廿类烷酸含量增高。这个开创性的工作激发了全球对n-3 PUFA与健康及某些疾病预防治疗的研究热潮。
2 n-3 PUFA与心血管疾病的证据
n-3 PUFA对心血管疾病的防治作用可以从3方面的研究中得以证实：1）跨文化的比较流行病学研究（cross-cultural comparisons）；2）特定人群队列的前瞻性研究(prospective studies)；3）临床干预试验(intervention studies)。
世界各地的流行病学研究表明，海洋鱼类的膳食摄入量与心血管疾病的发病率和死亡率呈负相关。生活在格陵兰的爱斯基摩人保持传统的膳食习惯，海洋哺乳动物和鱼类食品摄入量多，其心血管疾病死亡率仅为移居欧洲的爱斯基摩人的1/8。日本渔区居民鱼类摄入量达200-300g/d，其血液粘滞性和心血管疾病发病率均低于种植区居民的，后者鱼类的摄入量仅为90g/d。其他国家和地区的研究也得到相似的结论。然而不同地区人群中鱼或鱼油消费量并不能完全解释心血管疾病发病率和死亡率在地理上的差异，因此还需要通过较长时间大样本特定人群的队列前瞻性研究和临床干预研究来加以进一步的论证[5，6]。
n-3 PUFA在心血管疾病二级预防中的作用已通过许多大样本前瞻性研究和临床干预研究得到证实。在美国进行的内科医生健康研究中, 20551名内科医生根据其膳食组成分为2组，即鱼膳组（fish meal）：食用鱼类≥1次/周；非鱼膳组(non fish meal)：食鱼<1次/月。选用鱼膳的医生心源性猝死（sudden cardiac death）率比不食鱼或很少食鱼的医生减少52%，总死亡率也降低。但是在食鱼≥1次/周的人群中，未发现增加摄入量可进一步降低死亡率，表明鱼或鱼油摄入量对心血管的保护作用存在阈效应（threshold effect），即使摄入较小剂量的n-3 PUFA（EPA/DHA摄入量0.3-2.7g/mo）都有降低心源性猝死的作用。该研究的局限性在于对膳食组的划分仅基于研究开始时膳食史，并未对在长达11年的死亡率随访中医生们鱼类摄入量的变化以及鱼油补充情况作进一步的追踪分析，因此该研究未能发现摄入鱼或鱼油可降低心肌梗死率、非心源性猝死以及总心血管病的死亡率[7]。在意大利172个临床中心进行的GISSI研究，将11324名3个月内发生心肌梗死的病人随机分为4组（鱼油组、VitE组、鱼油+VitE组、对照组），连续随访42个月，观察的效应终点（efficacy endpoint）为死亡率、非致命性心肌梗死和脑卒中发生率。发现每日服用鱼油（含EPA+DHA 850-882mg/d）的病人与对照组相比，观察指标总的危险性下降15%，心血管死亡率下降30%，非致命性心肌梗死和脑卒中的危险性下降20%（4组比较分析）。使用鱼油+VitE的干预组结果与单独用鱼油组相近，但是未发现补充VitE（300mg/d）对降低死亡率和心血管事件有任何作用[8]。法国里昂膳食与心脏研究（Lyon Diet Heart Study）表明[9]，地中海式饮食（α-亚麻酸2g/d、饱和脂肪酸少、抗氧化营养素和油酸丰富）可以使心脏病人心血管事件、心律失常、心跳停博的发生率降低70%，心源性猝死率减少80%。该研究提出了一个问题，即必需脂肪酸，α-亚麻酸，可能具有与EPA及DHA相似的预防心血管病的作用。α-亚麻酸有舒张血管降低心脏负荷，从而减少冠心病的危险性。但是研究表明，摄入鱼或鱼油可同时显著提高体内EPA和DHA的水平，其生物学效应更高，可直接降低冠心病死亡的危险性。而摄入α-亚麻酸只能提高组织中EPA的水平，对增加DHA的作用不显著。所以即使是高剂量α-亚麻酸也不能完全重现EPA和DHA的作用[10]。
从上述各类研究中可以得出如下结论：①膳食中n-3 PUFAs摄入量（通过海洋鱼类或鱼油补充）与血液和细胞中EPA及DHA的水平呈正相关，而与心血管疾病发病率和死亡率呈负相关。②在日常膳食中鱼类摄入量低的人群，增加鱼的消费量或补充鱼油，并使其成为日常膳食的组成部分，对心血管疾病的防治可产生较明显的作用。但是对本来鱼类摄入量已经很高的人群再增加消费量，似乎不会有额外的作用。③鱼类食品和地中海式饮食对心血管的保护作用，除了与n-3 PUFAs有关以外，同时他们所含有的其它保护因素的作用也不可忽视。
3 n-3 PUFAs防治心血管疾病的作用机制
n-3 PUFAs对心血管疾病的的防治作用可能是通过以下机制实现的。
1.抗血栓形成作用鱼或鱼油中的EPA通过促进某些廿类烷酸的合成（如TXA2、PGI3）降低血小板的聚集和血液粘稠度，抑制血小板源性生长因子（PDGF）的合成，降低其mRNA的表达水平。动物模型试验表明，鱼油可防止血小板沉着于血管壁，阻断因脂质浸润所引起的内皮细胞损伤和管壁增厚等动脉粥样硬化的病理进程[11]。
2.调节血脂EPA/DHA可抑制肝脏VLDL和apoB的合成，显著降低空腹和餐后血清甘油三酯和胆固醇的水平，同时还可增加HDL-2水平。研究提示，每日摄入2g鱼油可使普通人的VLDL降低20%，使VI型和 V型高脂蛋白血症者的VLDL降低50%，混合型高脂蛋白血症者VLDL降低40%[12]。相比而言，n-6系的PUFA和n-3系亚麻酸对降血脂的作用相对较弱。
3.改善血管功能EPA/DHA可抑制细胞因子和IL-1α的合成，刺激内皮细胞释放NO，具有舒张血管、降低血压等作用。
4.抗心律失常和心室纤颤n-3 PUFA可改变细胞膜的脂肪酸组成和电生理学的功能，降低心室纤颤，减少心脏骤停和心源性猝死的危险性。研究表明，心律失常的病人，每周食用1次以上的海鱼（相等于96克/周）或EPA和DHA 5.5克/月，数月后，红细胞膜中EPA和DHA含量增加3倍，与对照组相比原发性心搏暂停和心律失常降低70%[13]。
5.抗炎症反应冠心病和肿瘤患者常伴有在n-6 PUFAs代谢中产生的具有引起炎症反应的IL-1和TNF-α的升高。n-3 PUFAs与n-6 PUFAs在代谢上有竞争作用，n-3 PUFA可显著降低IL-1、IL-2和TNF-α水平，抑制单核细胞的增殖和表达，具有抑制不良免疫反应和抗动脉粥样硬化的作用。在对健康志愿者补充EPA、DHA 1.8g/d，连续4周，血浆、血小板和单核细胞磷脂中EPA含量增加3倍，并使TXB2降低36%、PGE2降低26%、IL-1β降低20%[15]。
4 n-3 PUFAs的安全性
摄入极高水平的PUFA可引起一些负作用，如脂质过氧化反应。研究表明当n-6 PUFA摄入量高时可增加脂质过氧化，但是摄入较多的n-3 PUFA是否会导致同样的反应还有争议。尤其是从食物和营养补充剂中长期摄入低剂量的脂质过氧化物是否会对健康产生不良影响尚不清楚。尽管PUFA可能会产生脂质过氧化的可能，但就其对健康和疾病预防的作用来看，其净效应是良好的[16]。尽管如此，PUFA的摄入量不应超过总能量的10% (＜1/3总脂肪酸)，并应同时增加VitE等抗氧化营养素。
5 小结
研究证据表明，膳食n-3 PUFA摄入量与血液和细胞中EPA及DHA的水平呈正相关，与心血管疾病发病率和死亡率呈负相关。每周摄入200g-300g海洋高脂鱼类，或补充EPA、DHA 200mg-30mg/d，可减少致命性心血管疾病的危险性。目前大多数国家n-3 PUFA的摄入量（尤其是EPA和DHA）普遍低于推荐摄入量，多条途径可满足推荐摄入量：增加鱼类尤其是海洋高脂鱼的摄入；补充鱼油制剂；筛检食用频率高、富含n-3 PUFA的食物和原料将其作为日常膳食的组成部分；应用转基因和生物工程技术等。
参考文献：
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2.Hansen AE, Haggard ME, Boelsche AN, Adam DJD,Ewiese HF. Essential fatty acids in infant nutrition. J Nutr，1958，66:565-76.
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