学术报告厅

Dietary Fat on the Prevention of Tumour
张鑫毅
（复旦大学附属华东医院营养科，上海，200040）

越来越多的研究表明，人类肿瘤的发生尽管与遗传因素有关，但主要是由环境因素引起的，因此是可以预防的。最早发现日本人移居美国夏威夷后其胃癌高发和结肠癌低发的特征逐渐变化的例子肯定了环境在肿瘤发生中的作用。而在众多环境因素中，一般认为除了吸烟以外，膳食和营养被认为是最重要的影响肿瘤的环境因素。目前国内外学者一致认为约20%～60%人类肿瘤与膳食有关，膳食和营养主要是影响肿瘤发生和发展过程中的促癌过程，合理膳食和平衡营养则可延缓和阻碍促癌过程的进展。正因为如此，食物与营养在人类肿瘤发生和发展中的作用一直是肿瘤研究中的热点。长期以来，膳食脂肪一直被认为是肿瘤的主要膳食危险因素，与乳腺癌、结肠癌等关系密切。因此，西方各国的防癌膳食指南中提出“控制膳食脂肪摄入在总能量的30%，但是不同种类脂肪酸对肿瘤的影响不同。
1 n3PUFA和n6PUFA与肿瘤
在以往的研究中一般认为高脂饮食与某些肿瘤的发生有关，但20世纪70-80年代进行的一系列流行病学调查却意外地发现，ω-3多不饱和脂肪酸（poly unsaturated fatty acid，PUFA）可以抑制某些肿瘤的发生和发展，如格陵兰岛和阿拉斯加一般性脂肪摄入量与西方国家相近，而西方国家中几种常见的肿瘤在这些地方却很低，进一步的研究发现其膳食中含有较多的海洋鱼类的ω-3多不饱和脂肪酸和较少的ω-6多不饱和脂肪酸，引起了人们对膳食脂肪研究的新一轮高潮。
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对大肠癌病人肿瘤组织及正常粘膜中花生四烯酸、PGE2和丙二醛等进行测定发现，肿瘤细胞磷脂中PUFA，特别是花生四烯酸明显增加，PGE2和丙二醛在肿瘤组织中的含量也明显高于正常粘膜组织，表明肿瘤细胞中的过氧化反应增强，产生了大量的毒性自由基和致突变的毒性产物。长期采用小剂量ω-3多不饱和脂肪酸可以减少肠癌病人肠道粘膜的花生四烯酸和亚油酸的含量，改善直肠粘膜上皮细胞的异型增生。关于多不饱和脂肪酸与肠道肿瘤的健康志愿者的研究发现ω-3多不饱和脂肪酸使鸟氨酸脱羧酶的活力降低，减少多胺的生成。
2 膳食脂肪与乳腺肿瘤
乳腺癌是引起妇女死亡的常见肿瘤之一，同时也是与膳食、营养因素，尤其是膳食脂肪关系最为密切的一类肿瘤。尽管乳腺癌发病原因中遗传因素占80%～90%，但是具有易感基因的人易于受到膳食，尤其是膳食脂肪因素的影响。
尽管研究发现一般人群中高脂饮食和低脂饮食人群的乳腺癌的发病率没有显著差别，但是显而易见，高脂肪的饮食易于引起肥胖，而有研究表明肥胖乳腺癌妇女切除一侧肿瘤后，另外一侧发展成乳腺癌的危险性显著高于非肥胖的妇女。
动物实验表明将由脂肪获得的能量减少到25%～20%，有助于减少另一侧的乳房组织发展成第二次原发性乳腺癌，同时减少局部的肿瘤的复发和转移；乳腺组织中脂肪酸的分析说明，饲料中油脂成分影响乳腺中脂肪酸的组成，摄入主要为不饱和脂肪酸的高玉米油饲料时，乳腺组织中不饱和脂肪酸增加，特别是亚油酸增加。根据肿瘤发生的情况说明，高玉米油有促进DMBA诱发乳腺肿瘤的作用，高玉米油促进肿瘤发生率较高；多不饱和脂肪酸，主要为亚油酸可促进大鼠和子鼠移植乳腺癌的生长；动物的乳腺癌模型发现ω-6PUFA可以促进乳腺癌的发生，同时抑制环加氧酶、脂加氧酶和鸟氨酸脱羧酶，可使这种促癌作用消失，但如只抑制环加氧酶和鸟氨酸脱羧酶，不抑制脂加氧酶，则无法消除这种促癌作用。此外，由于乳腺癌的发生与雌激素直接有关，多项研究还探讨了不同脂肪对体内内分泌系统，尤其是雌激素水平的调节作用。动物实验发现高水平ω-3PUFA摄入显著增加17β雌二醇水平，其子代的乳腺细胞分化也更好，其子代暴露于化学致癌剂后的肿瘤发生率明显低于ω-6PUFA喂养组。
饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸对乳腺癌的影响各不相同，饱和脂肪酸中的棕榈酸(16∶0)能诱导乳腺癌细胞凋亡，而单不饱和脂肪酸中的油酸(18∶1)则刺激乳腺癌细胞增殖。同膳食脂肪与肠癌的研究类似，众多研究显示ω-3PUFA和ω-6PUFA对肿瘤发生的影响作用正好相反，前者可抑制化学致癌剂诱导的乳腺癌发生，有抗肿瘤及诱导肿瘤细胞凋亡的作用；而后者则促进肿瘤发生和肿瘤细胞的生长。此外还有一些研究者认为，脂肪酸对乳腺癌的作用机制可能有以下几种：ω-3PUFA和ω-6PUFA对膜脂组成和膜功能影响不同，并可影响膜流动性；ω-3PUFA与花生四烯酸竞争环氧化酶2和5-脂氧合酶，从而抑制肿瘤生长；ω-3PUFA在体内氧化生成短链加合物，而ω-6PUFA在体内氧化生成长链加合物，短链加合物不易引起DNA的错配，而一些长链加合物优先结合到人p53基因，诱导细胞癌变；ω-3PUFA和ω-6PUFA调节的特定转录基因活性、基因表达及信号传导活性不同等。
3 其它脂肪酸和其它肿瘤
我国学者采用体外细胞培养研究发现，ω-3脂肪酸（EPA和DHA）可诱导人胃癌BGC-823细胞发生凋亡，其中信号传导途径Gα-PKCβⅡ的改变在细胞凋亡中起到重要的作用。不同种类不饱和脂肪酸中以二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）抑制人类胰腺癌细胞生长作用最强，不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸无抑制人类胰腺癌细胞生长作用。此外膳食纤维在肠道细菌发酵作用下生成的天然产物--短链脂肪酸（SCFA）也显示出较强的抗肿瘤作用，SCFA对体外培养的人良性和恶性肿瘤都具有促进肿瘤程序化凋亡的作用，这也是蔬菜水果等抗肿瘤作用的重要佐证。
在胃癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌等多种肿瘤组织中脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）表达增加，使得脂肪酸的浓度增加，而FAS抑制剂能够通过抑制FAS来抑制肿瘤生长；ω-3脂肪酸可以通过抑制促进肿瘤生长的COX 2的表达而诱导肿瘤细胞凋亡；前列腺癌和肠癌等组织内的饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的比例以及ω-3PUFA和ω-6PUFA的比值都和正常组织中的比例明显不同，提示脂肪酸在人类肿瘤的发生中有特定的调节作用。
现有研究认为，不同种类脂肪酸对乳腺癌发生的影响不同，并非所有饱和脂肪酸都有害，如棕榈酸能诱导肿瘤细胞凋亡，也非所有不饱和脂肪酸都有利于人类健康。其中芳香族脂肪酸类诱导分化剂已经成为当今脂肪酸和肿瘤关系研究中的一个热点，研究较多的是广泛存在于植物中的桂皮酸（Cinnamic，CINN）、苯乙酸(Phenyeacetic acid，PA)及其衍生物等，同时也是一类植物生长激素，具有对抗多种肿瘤和化学预防的特性，同时可以激活过氧化酶增殖剂受体(PPAR)，抑制ras蛋白的异戊烯化及胆固醇的合成，降低肿瘤细胞侵袭力和转移能力。体外细胞培养实验证实桂皮酸对人肝癌细胞(BEL-7402)及肺腺癌细胞(A549)，HL60细胞具有抑制增殖和诱导分化作用；同时桂皮酸诱导人黑色素瘤细胞、胶质瘤细胞、肺巨细胞癌(PGCL-3)细胞和前列腺癌细胞分化成熟；苯乙酸在体外培养的人乳癌细胞、前列腺癌细胞、黑色素瘤细胞和胶质瘤细胞中都显示出其抑制肿瘤细胞增殖和侵袭转移的能力。
此外，在脂肪与癌症的关系中，胆固醇是值得注意的问题。研究发现血清总胆固醇低的人群发生癌症的机率较高，特别是结肠癌，其次为肺癌、宫颈癌和乳腺癌。但也有报道血清胆固醇水平与肿瘤无关。
4 膳食推荐
以高热量、高脂肪膳食模式为主的西欧和北美地区，结肠癌和乳腺癌发病率较高，胃癌发病率低；而在亚洲、非洲等膳食脂肪相对较低的地区，结肠癌和乳腺癌发病率较低，胃癌发病率高。日本人的膳食模式逐步西化，结肠癌的发病率也随之增高。近年来我国大城市居民膳食中的脂肪产热比例，由十几年前的25%猛增到今天的35%左右，且以MUFA和PUFA增加最快，而PUFA又主要以ω-6PUFA为主，使得在经济发达地区和部分大城市结肠癌发病率明显升高，同时乳腺癌发病率呈逐年升高的趋势。我国65个县的生态学研究发现血浆总胆固醇水平与多种主要癌症的死亡率呈显著正相关，并且进一步证明多不饱和脂肪酸为主的植物油能促进致癌过程。因此在防癌膳食中应强调减少膳食总脂肪的摄入。
世界癌症研究基金会（WCRF）和美国癌症研究所（AICR）联合组织的国际专家组，从1994年开始搜集世界各国4500篇有关膳食、营养与癌症预防的研究资料，提出了一些明确易行而又令人鼓舞的有效防癌措施，如健康膳食可使乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌分别减少1/2、1/3及1/4。
以往认为只要多吃鱼、肉、豆类、水果和蔬菜就一定是科学饮食的观点具有很大的片面性，其实，某一种或某一类食物的营养成分和生物学特性，不可能完全符合人体对营养的全部需求，任何单调的饮食模式或偏食习惯都会造成一些营养素的过剩或者缺乏，导致人体营养失衡，就有可能促使癌症的发生和发展。防癌的前提在于树立正确的平衡膳食观念，并指导日常饮食，平衡膳食可归纳为六个字“全面、均衡、适度”，使不同食物所含营养素之间的比例适当、数量充足，并处于一个相对平衡状态，避免营养过剩或营养缺乏。比如说近年来强调ω-3脂肪酸对肿瘤的预防作用，但是一些研究认为在关注ω-3脂肪酸的同时不考虑ω-6脂肪酸的摄入和其他营养素可能会达不到预期效果，目前认为摄入ω-3与ω-6脂肪酸的比值在0.5左右，能够降低乳癌和结肠癌的患病率。我国居民膳食结构中ω-6与ω-3脂肪酸的比值很高，这不利于肿瘤的预防，更不利于肿瘤病人的治疗，所以，调整膳食中ω-3与ω-6脂肪酸的比例十分紧迫。