学术报告厅

Application of Clinical Nutrition Support of Fatty Acid
陈敏
（复旦大学附属华东医院营养科，上海，200040）

近代临床营养治疗开始于20世纪中期，并在随后的三、四十年中取得了令人瞩目的发展。如今，营养治疗的目的从提供营养物质、维持氮平衡、保持机体瘦组织群深入到如何维护细胞代谢，改善与修复组织、器官的结构，调整生理功能等以促进病人康复。而脂肪/脂肪酸在营养支持治疗的作用也不单单是提供能量和补充机体无法合成的必需脂肪酸，更多的研究着眼于如何优化脂肪制剂在应激、危重患者中的机体代谢、如何充分利用ω-3脂肪酸调节机体免疫功能等。
1961年瑞典人Wretlind从大豆油和蛋黄磷脂成功制成了脂肪乳剂使脂肪酸通过静脉输注成为可能，并使随后的全肠外营养技术得以在临床上使用并广泛开展。但是，随着进一步的动物实验和临床研究发现，这类脂肪乳剂存在着较多的不足之处。由于从精制大豆油或红花油中提取的脂肪乳剂是含12~18个碳原子的长链甘油三酯（LCT），其主要成分为多不饱和脂肪酸（PUFA）。PUFA虽然可以提供必需脂肪酸，但容易在空气中发生脂质过氧化反应，产生过氧化物，对机体造成不良影响；同时大豆油中49%~60%是亚油酸、6%~9%为亚麻酸，红花油中77%是亚油酸，亚麻酸只有微量。亚油酸属于ω-6脂肪酸，亚麻酸属于ω-3脂肪酸，ω-3∶ω-6比例失衡影响机体免疫机制。另外LCT的代谢供能需要线粒体膜上的生物氧化酶系统参与，其清除主要在肝脏网状内皮系统（RES）进行，因此输注后的脂肪颗粒容易沉积在肝脏RES内，导致RES清除细菌的能力下降，尤其是新生儿和感染病人。为此研究人员进一步研制出含有中链脂肪酸、单不饱和脂肪酸和ω-3脂肪酸的新一代脂肪乳剂。
1 含有中链甘油三酯的脂肪乳剂（LCT/MCT
和STG）中链甘油三酯（MCT）是指含有6~8个碳原子的脂肪酸，不含有不饱和双键，是饱和脂肪酸，化学性质稳定，不易发生过氧化反应。主要成分为辛酸和癸酸，存在于可可油、椰子油及其它果仁油中。MCT的分子量相对于LCT小，溶解度却较LCT高100倍，更容易从肠腔吸收入门静脉系统，需经淋巴系统再入血。在血循环中，MCT很少与白蛋白结合，不易再酯化，因此半衰期较短17min（LCT为33min）。肠外给与时，MCT不在脂肪组织中贮存，也较少发生肝脏脂肪浸润。中链脂肪酸穿过线粒体膜时较少依赖肉毒碱-酰基肉毒碱转移酶系统。在所有组织中比LCT氧化更快而完全，不易沉积于肝、肺和网状内皮系统，能减轻吞噬系统负荷。MCT代谢后不产生花生四烯酸类物质，对免疫系统没有抑制作用，而生成的酮体是免疫活性细胞和肠粘膜上皮细胞的代谢产物，对免疫有促进作用。另外MCT能够刺激胰岛β-细胞释放胰岛素，改善机体对葡萄糖的利用，减少糖异生，节氮效应更优于LCT。因此对于黄疸、低蛋白血症、肝功能不全、ARDS合并肺部感染以及应激状态肉毒碱减少的病人等，使用MCT更为合适。
但MCT也存在着一定的缺陷：由于必需脂肪酸都是长链脂肪酸，而MCT不含必需脂肪酸；MCT代谢快，大剂量快速输注时容易在短时间内消耗较多的氧气，产生大量的酮体，因此MCT不宜单独输注，必须与LCT联合使用。另外8个碳原子的MCT具有神经毒性，能够透过血脑屏障，因此血脑屏障破坏的患者应慎用。
上世纪50年代Babayan发明了含有中链甘油三酯的脂肪乳剂并在80年代以后逐步得到推广使用。近年来，中长链脂肪乳剂已逐渐由物理混合发展为化学混合的形式。物理混合的中长链脂肪乳剂（MCT/LCT）是将中链和长链甘油三酯以1∶1的重量比例物理混合而成，每个甘油分子上结合相同的脂肪酸（长链或中链），因此严格的说，这是一种含有两种不同脂类的制剂，研究发现由于MCT代谢快而易造成LCT的蓄积而干扰其代谢。而化学混合的中长链脂肪乳剂是将MCT和LCT在高温和催化剂的作用下共同水解后再酯化，在同一甘油分子的3个碳链上随机结合不同的中链脂肪酸和长链脂肪酸，形成结构型甘油三酯（Structured Triglyceride，STG）。理论上，STG代谢时MCT和LCT以1∶1的比例释放，不会因为MCT容易被机体代谢而造成LCT的蓄积，因此这种新型的脂肪乳剂具有比物理混合的毒性更小，节氮效应更有效以及不影响网状内皮系统功能等优点。国外学者Sandstrom等已经证实STG能安全有效地应用于病人，无酮症酸中毒或中枢神经毒性反应，在对中等手术创伤病人应用STG或物理混合MCT/LCT后发现，前者的节氮作用优于后者。国内吴国豪等对健康志愿者和肝硬化病人的两项研究也证实，STG与LCT比较，STG组的水解、氧化率以及产热作用明显高于LCT组。
2 短链脂肪酸（short-chain fatty acids，
SCFA）肠道中未被吸收的膳食纤维可在结肠中被肠道细菌发酵产生短链脂肪酸，主要为乙酸钠、丙酸钠和丁酸钠，占总量的83%，并按60∶25∶15的摩尔比例分布。近年来的研究发现，短链脂肪酸可被结肠粘膜吸收并作为结肠上皮细胞的主要供能物质，同时也是小肠上皮细胞的重要供能物质。由于小肠移植和全肠外营养支持（TPN）可导致肠粘膜萎缩，吸收功能受损。Koruda等对正常和短肠大鼠行SCFA增强的TPN支持后肠粘膜DNA、RNA和蛋白质含量明显升高，肠道对葡萄糖的吸收能力增强。国内有人亦证明SCFA增强组全小肠移植大鼠肠粘膜形态学参数明显超过对照组，肠上皮细胞超微结构也明显好于对照组。研究还发现，SCFA能增加小肠血流，促进小肠部分切除后结肠和小肠的代偿性反应；使短肠大鼠肠道前胰高血糖素mRNA和鸟氨酸脱羧酶mRNA表达增加，前者将导致胰高血糖素、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素样肽2生成增加，这些物质对肠上皮细胞的增生有较强的促进作用；后者是多胺合成的限速酶，其mRNA表达增强可能为SCFA促进肠粘膜增生提供物质基础。除此之外，SCFA还可在肝脏代谢可致酮体（乙酰乙酸、β-羟丁酸）和氨基酸（谷氨酰胺、谷氨酸）生成增加，而酮体和谷氨酰胺是小肠的主要供能底物，对肠道粘膜有较强的促生长作用。然而，短链脂肪乳剂的临床应用尚需要大量的实验来验证。
3 含有单不饱和脂肪酸的脂肪
不饱和双键化学性质不稳定，在空气中容易发生脂质过氧化反应，产生过氧化物PUFA和PUFAO2H，两者进一步裂解成对人体有害的脂质氧化产物，其潜在危害是细胞膜脂质层、蛋白质和DNA、削弱机体的免疫功能、诱导细胞凋亡、组织损伤、器官功能障碍和致癌。因此不饱和双键越多，脂肪酸越易被过氧化。有人观察了全营养混合液（TNA）保存时间与血浆丙二醛（MDA）浓度的关系，发现随着保存时间的延长，血浆MDA浓度逐渐升高，PUFA的含量逐渐下降。因此，如今已有一种脂肪乳剂（Olive oil）是将橄榄油与大豆油4∶1混合制成的。橄榄油中主要为单不饱和脂肪酸（油酸）占83%，多不饱和脂肪酸（亚油酸）占7%，剩下的?ズ椭舅帷Ｏ嗨频牟栌椭杏退嵴?9%。与单纯大豆油脂肪乳剂相比较，Olive oil因其减少了ω-6脂肪酸量而被称为“免疫中性物质”、具有不易被氧化，在TNA中有较好的稳定性的特点。已有的国内外实验已验证了橄榄油脂肪乳剂临床应用的安全性和有效性。
4 含ω-3脂肪酸的脂肪乳剂
ω-3、ω-6脂肪酸皆是多不饱和脂肪酸，但两者的代谢产物不同：ω-6脂肪酸的代谢产物为二烯酸环氧化物和四烯酸脂氧化物，这是一类具有强烈促炎反应的物质，如促使血管和平滑肌收缩，提高毛细血管的通透性，促进血小板聚集，白细胞趋化和免疫抑制作用；而ω-3脂肪酸代谢产物为三烯酸环氧化物和五烯酸脂氧化物，化学结构与前两者相似，但其生理功能却只有其作用的1/100左右。进一步的研究发现，ω-3脂肪酸是一种对机体代谢及免疫具有广泛作用的调理素。可以降低创伤大鼠和病人的免疫损害，增强机体抗感染、抗应激的能力；并且作用持久，使用10周后，对炎性细胞因子和PGE2释放的抑制作用仍然存在。另外，ω-3脂肪酸能够降低细胞膜的流动性和反应性，提高细胞膜的稳定性，延长心肌细胞的不应期，降低细胞对刺激的反应性，具有抗心律失常的作用。因此为减轻由ω-6脂肪酸代谢产物带来的不利影响，在大豆油中添加了富含ω-3脂肪酸的深海鱼油而研制成脂肪乳剂（Fish oil）。正常人ω-6与ω-3脂肪酸的比例保持在4~6∶1比较合适，应激状态的患者为减轻全身炎性反应，提高机体免疫力，可适当提高ω-3脂肪酸的比例，ω-6与ω-3脂肪酸的比例维持在2~3∶1。鱼油可以作为补充剂，也可以与其他油混合成新型的脂肪乳剂（SMOF）（见下文）。国外研究证实了使用鱼油制剂的安全性和可耐受性。对志愿者的一项研究发现，每小时输注0.05g/kg鱼油，输注过程中和输注结束时血浆甘油三酯水平低于265mg/dl。与大豆油脂肪乳剂相比，鱼油脂肪乳剂输注5天后血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、脂肪酶、胆红素水平明显低于前者，有明显的统计学意义。另外，静脉输注鱼油可增加细胞膜中ω-3脂肪酸的含量；短期输注可增加人体血液和组织中EPA和DHA的水平。动物实验可降低败血症兔子肺内细菌数量、延长毒血症大鼠寿命；临床实验能增加术后患者抗炎反应、提高免疫力：输注5天后LTC5水平高于大豆油对照组、腹腔感染患者CRP水平也明显低于对照组、且降低术后患者IL-6的表达、严重感染患者HLA-DR表达降低也能被鱼油有效阻止。还观察到腹腔感染患者术后并发症减少，再手术率降低，在ICU的时间和住院时间明显缩短。
5 SMOF脂肪乳
这是一种大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油四种油类的混合脂肪乳剂，其比例分别为30%、30%、25%和15%。SMOF具有四种油类的优势，大豆油提供必需脂肪酸，中链甘油三酯能迅速提供能量并在血流中被迅速清除、橄榄油起到平衡其他脂肪酸，减少多不饱和脂肪酸含量的作用、鱼油富含长链ω-3脂肪酸EPA和DHA，使ω-6与ω-3脂肪酸的比值降低约为2.5∶1，增加免疫力和抗炎反应，同时额外添加了左旋α-维生素E200mg/1000ml，这是维生素E中抗氧化能力最强的一种形式。
国外有较多的实验证实了SMOF脂肪乳的安全性和耐受性。健康志愿者以每小时0.125g/kg的速度输注SMOF脂肪乳和Lipovenoes（中长链脂肪乳），半衰期分别为34min和59min（p＜001）。细胞外肝酶谱表现为前者血浆谷丙转氨酶（ALT）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）降低。与普通全肠外营养（对照组）相比，使用SMOF脂肪乳可提高多核巨细胞膜中ω-3脂肪酸的含量，LTB5高于对照组，LTB4低于对照组（有统计学意义）。临床试验SMOF脂肪乳组住院天数低于对照组。
6 脂肪酸在肠内营养中的应用
尽管肠内营养具有肠外营养无可比拟的优越性，但相对于肠外营养，肠内脂肪制剂的发展较慢，临床研究也相对较少。目前的免疫增强型肠内营养制剂是将ω-3脂肪酸（鱼油）和谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、RNA等特殊营养素单独或联合加入制剂中，国内外较多的实验证明其能增加术后机体免疫功能、降低代谢和炎性反应。国外学者亦将含有STG的肠内营养制剂应用于烧伤后大鼠也获得了较好的实验数据。
随着现代临床营养的进一步发展，将有更多、更安全有效的脂肪制剂被研制成功并被应用于临床实践，为临床营养支持的进一步优化发挥作用并使大量的患者受益。