达能营养中心第十届学术研讨会论文集

吴松林

 

(福建省厦门医学高等专科学校预防医学教研室,厦门,361008）

摘要: 维生素A作为人体重要的微量营养素与人体健康息息相关。它除了可促进人体生长发育、上皮组织增殖分化、维持正常视觉外，还被广泛应用于临床实践，维生素A及其活性代谢物具有抗炎、抗氧化、调节免疫等功能，在儿童感染性疾病、HIV、恶性肿瘤等多种疾病防治中发挥了重要作用。维生素A几乎影响到包括免疫器官、特异性和非特异性免疫等人体免疫系统各个组成部分，本文就维生素A及其前提物质以及代谢衍生物对免疫系统的可能影响作一综述。(1)维生素A对免疫应答的始动环节抗原递呈细胞的作用。(2)维生素A影响细胞免疫和体液免疫的成分。(3)维生素A对免疫系统中细胞增殖和凋亡的影响。(4)维生素A的抗氧化作用与免疫调节。(5)维生素A对肿瘤免疫的影响

 

关键词: 维生素A; 免疫; 机制

 

维生素A作为人体重要的微量营养素与人体健康息息相关。它除了可促进人体生长发育、上皮组织增殖分化、维持正常视觉外，还被广泛应用于临床实践，维生素A及其活性代谢物具有抗炎、抗氧化、调节免疫等功能，在儿童感染性疾病、HIV、恶性肿瘤等多种疾病防治中发挥了重要作用。维生素A几乎影响到包括免疫器官、特异性和非特异性免疫等人体免疫系统各个组成部分[1]，但维生素A免疫调节作用的机制尚无定论，本文拟从五个方面就维生素A及其前提物质以及代谢衍生物对免疫系统的可能影响作一综述。

树突状细胞(dendritic cells，DC)是目前已知的功能最强大的抗原递呈细胞，不成熟DC能识别、捕捉并加工抗原，成熟DC则主要负责递呈抗原[2]，它们在天然免疫和特异性免疫中起着重要的作用[3]。不成熟DC还诱导机体的免疫反应向Th2方向偏移，而成熟DC主要诱导Thl的免疫应答[4]。DC在调节Th1/Th2免疫应答方向时除受DC数量和成熟情况影响外，还与局部微环境细胞因子水平有关。ILl2是DC决定Th细胞向Thl方向或Th2方向分化的非常重要的调节因子[4]，当DC功能不成熟时其分泌的IL12减少，进而导致T细胞IFNγ的合成减少，免疫反应向Th2方向偏移。陶月红等[5]通过维生素A在体内的代谢活性产物视黄酸(retinoic acid，RA)对树突状细胞(dendritic ceils，DC)分化、成熟及功能的研究发现维生素A可延迟体外培养的脐血单个核细胞向DC的分化和成熟，且降低其混合淋巴细胞反应的能力，减少Thl细胞因子的产生而增加Th2细胞因子的产生，使免疫反应向Th2方向偏移。Hengesbach LM[6]在观察视黄酸干预对培养的老鼠骨髓细胞向树突状细胞（DCs）发育影响的研究中，也发现维生素A充足时有利于骨髓干细胞向不成熟的骨髓DC细胞分化，而维生素A缺乏或许会危及适应的免疫反应，这种免疫反应依赖于骨髓DC细胞的抗原表达。在RA抑制DC成熟方面Bedford PA也报道了类似的结果[7]。

 

根据分泌细胞因子的不同，可将辅助性T淋巴细胞亚群分为Th1和Th2两个亚群。Th1亚群以分泌IL2、γ干扰素(IFNγ)、IL12为主，Th2亚群以分泌IL4、IL5、IL6、IL10为主。Th1主要功能为增强杀伤细胞的细胞毒作用，介导细胞免疫应答，对体液免疫应答有抑制作用。Th2细胞可促进B细胞分化成熟为浆细胞，使抗体IgG1、IgA、IgE等产生增加，促进了机体的体液免疫反应，对细胞免疫应答有抑制作用。Th1亚群与Th2亚群的平衡状态失调必然导致细胞因子网络的紊乱，从而影响细胞免疫和体液免疫的功能。足够的维生素A摄入可导致激活Th2反应和下调Th1反应[8][9]，全反式视黄酸（tRA）测试人自体反应T细胞的增殖和细胞因子的表达。在一次足够剂量下tRA减少了体外人淋巴细胞的增殖。另外，tRA导致在特定的髓磷脂碱性蛋白（MBP）T细胞群中IL－4基因表达，而之前该T细胞群表达Th1显形。特定的髓磷脂碱性蛋白（MBP）T细胞群在全反式视黄酸（tRA）干预下出现了Th2显形。维生素A缺乏会颠倒这种趋势。Ruhl R等[10]用低和高的类维生素A饮食观察对老鼠细胞因子产生的影响，发现在维生素A缺乏食物组γ干扰素(IFNγ)的产生加强。Leal JY等[11]在维生素A缺乏的人群研究中也发现了类似的影响。在对138个住在委内瑞拉湾贫民区儿童有关维生素A缺乏紊乱（VADD）与Th1－Th2细胞因子的血清浓度研究中发现维生素A缺乏儿童IL－10血清浓度下降。Jason J等[12]调查70个非洲Malawi医院儿童发现低维生素A水平与相对1型细胞因子的优势状态有关，NK细胞的比例增多，而这两个对暴露于HIV、肺结核或其他的1型病原物的人来说或许都有利。

凋亡即程序性细胞死亡，表现为细胞萎缩、DNA片段化、线粒体膜的去极化等特征。在免疫反应的结束，大多数有活性的T细胞本能的承受程序性细胞死亡（细胞凋亡）。Antipatis C等[13]观察在大鼠怀孕期间维生素A的缺乏对胎盘细胞因子和细胞凋亡的影响，发现母体维生素A缺乏与反常的胎盘细胞凋亡有关。缺乏维生素A老鼠的胎盘，显示产生α－干扰素和leptin的噬中性粒细胞的渗透。在噬中性粒细胞的渗透地区TUNEL阳性的胚胎滋养层细胞明显地增加。在缺乏维生素A老鼠的胎盘胚胎滋养层巨大细胞显示减少了bax，但bcl2未改变。Engedal N等[14]用生理浓度的全反式视黄酸（aTRA）观察其对人类T淋巴细胞凋亡的影响，发现aTRA能够在生物体外抑制有活性的人类T淋巴细胞的自发凋亡，在生理浓度的aTRA存在下，显示凋亡特点的T细胞的百分比显著减少。并且发现aTRA抑制凋亡的能力与它增加IL－2的产生能力有重要关系。Blomhoff HK[15]的研究也发现生理水平的视黄酸对正常人的T细胞和B细胞增殖和凋亡产生影响。类维生素A通过抑制了细胞周期系统中G1期向S期的转变而抑制B细胞的增殖，而T细胞的增殖被生理水平的视黄酸所加强，这种影响与IL2的诱导有关，而IL2的诱导发生于转录水平。Sidell的研究也证实，类维生素A能够增强人胸腺细胞和T细胞上IL2受体(a链和β链)的表面表达及转录水平表达，从而增强T细胞的活化和生长。

在以上细胞生长和分化的调节网络中，维生素A扮演了一个重要的角色，而这个重要的角色与维生素A受体有关，维生素A的作用主要由其受体介导。维生素A受体包括视黄酸核受体(RAR)和视黄素X受体(RXR)，视黄酸核受体(retinoic acid receptors，RARs)有RARα，RARβ、RARγ三种亚型，视黄素X受体(RXR)有RXRα、RXRβ、RXRγ三种亚型，RARs和RXRs均属于类固醇和甲状腺激素转录因子的超家族成员。全反式维生素A酸(ATRA)结合在复杂的RAR蛋白上，引起RAR和RXR蛋白的构象改变，释放共同抑制物，使9cisRA容易结合到RXR蛋白上，增强应答反应。维生素A对B细胞和T细胞的所有影响都以视黄酸核受体(retinoic acid receptors，RARs)为媒介而发挥作用[15]，同时某些疾病如人急性早幼粒白血病细胞、肺癌和乳腺癌等也与维生素A受体活性的改变有关。

 

维生素A是生物体抵抗自由基的防御屏障的一部分，它的抗氧化功能机制包括清除单氧和硫醇自由基，还与包括基因表达和细胞分化的过程有关。维生素A的抗氧化作用与免疫失调的修复有关。免疫失调的超氧化物理论认为：氧化－抗氧化系统（OAS）的活动性不仅与炎症反应的严重性有关，而且与免疫失调的程度有关。在对有内生的葡萄膜炎和食道癌或宫颈癌等这些有显著免疫失调的病人研究中，发现它们通常伴随着氧化－抗氧化系统（OAS）的代偿失调，包含着基本的抗氧化剂（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、乳铁传递蛋白、血浆铜蓝蛋白等）的活性下降。此外，在免疫失调的病人血液中发现一些二级抗氧化剂的不足，象维生素A、维生素C、维生素E。抗氧化系统的抑制在所有病人中伴随着脂质过氧化反应水平本质上的增加。在放化疗病人，还观察到免疫失调的症状加强。OAS被直接或间接作用的抗氧化剂修正通常能改善免疫损害的临床过程。间接作用的抗氧化剂，例如合成的调整缩氨酸“Imunofan”可引起体内自身的抗氧化剂活性的增加。抗氧化系统解毒功能的激活，会带来炎症介质的减少、细胞免疫指标的恢复和自体过敏减少。

维生素A作为抗氧化剂，其对免疫功能的调节和修复有很多报道。李英哲等[16]观察VA完全或轻度缺乏时对大鼠的脂质过氧化和抗氧化系统的影响，发现大鼠脂质过氧化反应明显增强，而抗氧化能力明显减弱。韩磊等[17]对大鼠补充不同剂量VA观察机体抗氧化能力及对红细胞膜流动性的影响，发现VA在某个补充剂量时，能够发挥较好抗氧化作用，红细胞膜的流动性明显增加，而过量摄入维生素A可造成机体的中毒反应，增加机体的氧化损伤。另有研究维生素A缺乏的动物，发现肺泡巨噬细胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶活性降低，补充维生素A后，肺泡巨噬细胞的细胞毒作用及吞噬能力增强。作为维生素A前提物质的类胡萝卜素也具有很强的抗氧化作用，它可以增加特异性淋巴细胞亚群的数量，增强NK细胞、吞噬细胞的活性，刺激各种细胞因子的生成。维生素A作为抗氧化维生素还有许多生物学活性，如免疫刺激、抑制亚硝胺形成、改变致癌物质的代谢活性等。它们能通过抑制活性氧代谢物（ROMs）引起的DNA损伤预防基因改变，在人类疾病的防治中发挥作用。

动物实验表明，维生素A能抑制肿瘤的发生，缺乏维生素A的小鼠易被诱发肿瘤。临床治疗表明，维生素A对大部分的人类肿瘤显示了有效的化学治疗和化学预防作用。如维生素A能够抑制化学诱导的支气管多鳞细胞癌和乳腺肿瘤；对严重的吸烟者，维生素A能使已转化恶性的支气管转为正常，能够逆转肺癌早期恶性病灶，并预防第二期肿瘤的发生。这些防治作用可能与多种因素有关。①全反式视黄酸抑制端粒体酶活性，因而促进肿瘤细胞的繁殖危机。端粒是位于染色体末端的核蛋白结构。在细胞分裂期间，正常细胞的端粒日益缩短，这样就起到一个“分子钟”的功能。端粒酶是一种核蛋白复合物，它能延伸和维持端粒。对细胞增殖来说，激活端粒酶是需要的。端粒酶激活在90％的人类肿瘤中被观察到，但在正常的肉体细胞中没被发现。Purev E[18]观察了端粒酶在用全反式视黄酸（ATRA）调停卵巢肿瘤细胞的生长抑制方面所起的作用。给不同生长敏感程度的大量细胞以ATRA，发现加入ATRA显示生长抑制的细胞包含着端粒体酶活性的大大下降。还观察到在ATRA处理的卵巢癌细胞在端粒酶成分如hTERT和hTR方面表达的下降。②类维生素A及其与细胞因子的联合作用控制肿瘤细胞生长。类维生素A通过诱导细胞分化或抑制肿瘤细胞的增殖或引起肿瘤细胞的凋亡而调控肿瘤细胞，而细胞因子家族中干扰素（IFN）除调节哺乳动物的抗病毒、抗菌、分化和免疫反应外，还有抗肿瘤作用。研究显示，类维生素A与不同类型的干扰素结合对于某些恶性血液病和实体肿瘤具有协同抗增殖、分化作用[19]。③视黄酸提高肿瘤患者术后细胞免疫及体液免疫功能，促进免疫抑制状态的恢复。卫红波等[20]观察大肠癌患者施行根治术后视黄酸对其免疫功能的影响，测定T淋巴细胞亚群(OKT3，OKT4，OKT8，T4／T8)、T淋巴细胞集落形成及血清免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)含量。发现术后应用维甲酸能提高大肠癌患者的细胞免疫功能，促进机体体液免疫状态的恢复和免疫抑制状态的恢复。④抑制肿瘤细胞的迁移、降低侵润能力，促进肿瘤细胞的凋亡。张力等[21]用4氨基苯酚维甲酰胺（一种维甲酸的衍生物）观察对肝癌细胞和恶性黑色素瘤细胞的作用，发现该衍生物具有较强的抑制癌细胞迁移能力和侵润能力，还诱导B16黑色素瘤细胞凋亡。但也发现该药物的抑癌能力与癌细胞的类型、药物的浓度及作用时间有关。

此外，维生素A还可抑制促癌物的促癌作用、抑制癌基因的形成和表达，在肿瘤防治中发挥积极影响。但也有类维生素A增加恶性肿瘤发生的反面报道，这可能与多种因素有关，包括类维生素A的剂量、人群特征、环境等因素，故有待于作进一步的深入研究。

 

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