达能营养中心第十届学术研讨会论文集
刘海珍 张明 宋桂花
(潍坊市人民医院营养科，261041)
摘要：前列腺癌病人及有此病风险的病人使用的补剂及替代药种类繁多。最常用的有维生素E、维生素A、硒、锌、豆类、番茄红素、石榴汁、绿茶及ω3脂肪酸等。目前尚无确切的证据证明任何一种营养补剂可影响前列腺癌的病程及发展，作者认为每日摄入标准量的多种维生素足以保证体内适宜的维生素及矿物质水平，而过量应用维生素、矿物质及补剂可产生大量副作用。
关键词：前列腺肿瘤；化学预防；补充药物；膳食补剂
前言
在过去的十年里，越来越多的人开始意识到并使用补剂及替代药（CAM）。人群调查表明这主要归因于人们希望前摄自己的营养状况以及他们认为天然的东西总是安全的[1，2]。对于前列腺癌病人来说，使用CAM最多的是那些已经确诊并进行治疗的患者，而且进展期患者比稳定期患者更有可能使用CAM[3]。本文将对前列腺癌病人最常使用的CAM产品作一综述。
维生素E
维生素E是男性最普遍应用的补剂，据估计有15%~17%的男性正在服用此类补剂[4，5]。维生素E是一种脂溶性维生素，良好的膳食来源是富含植物油的食品，如鳄梨、坚果、鸡蛋、花生酪、大豆及麦片等[6]。维生素E的RDA是15mg（22.5IU），一次摄入800IU后血浆维生素E浓度即饱和。
通常认为补充维生素E是安全的，长期大剂量应用未发现其诱变性。然而最近的研究发现维生素E的摄入量超过400IU/d可增加心血管疾病的危险性[7]。α生育酚是维生素E生物活性最高、自然界分布最广的形式，大剂量摄入可降低血小板的聚集，从而增加出血的危险性。因此，临床医师应建议病人在前列腺活检、前列腺根除术、放射性植籽或其他外科手术前10-14天停用维生素E[7]。
实验研究：在许多人类癌细胞株的体外研究中发现维生素E可抑制肿瘤的形成。维生素E是一种抗氧化剂，能清除机体正常代谢过程中产生的氧自由基，这些氧自由基可干扰细胞的生长及前列腺癌肿形成的调节机制[6]。维生素E还有抗前列腺素作用，前列腺素在某种程度上可促进前列腺癌肿的形成[8]。在对人类癌细胞株的体外研究中还发现维生素E可诱发前列腺癌细胞的细胞周期停止以及上调细胞周期调节因子P27的表达[8]。
临床研究：“α生育酚、β胡萝卜素的防癌（ATBC）研究”首次证实了补充维生素E对前列腺癌发展的潜在作用[9]。这是一个随机双盲研究，研究对象为29，133名男性吸烟者，分为维生素E、β胡萝卜素、维生素E+β胡萝卜素及安慰剂4组。维生素E、β胡萝卜素的补充剂量分别为50mg/d和20mg/d。连续补充5~8年。本实验的目的是为了评估这两种维生素预防肺癌的作用，结果发现肺癌的发病率没有降低，而补充维生素E的男性吸烟者前列腺癌的发病率降低了32%；前列腺癌的7年死亡率降低了41%[9]。因为ATBC研究不是作为预防前列腺癌而设计的。上述结果不排除存在统计学侥幸的可能。为了证实ATBC研究结果的可靠性，有人进行了硒和维生素E的癌症预防实验（SELECT），将32，400名美国男性随机平均分为硒、维生素E、硒+维生素E和安慰剂4组。设计该研究时允许硒+维生素E组前列腺癌的发病率较硒或维生素E组低25%，因为有体外实验证实联合补充硒和维生素E对细胞生长的抑制作用比单用其中一种要强，说明硒和维生素E有协同作用[10]。SELECT试验在2004年4月达到全部补充，原始资料预计在2006年得到，最终结果在2013年得出[11]。
维生素A
维生素A是一种作用广泛的脂溶性维生素，在人体内有多方面重要的生理功能，维生素A的RDA男性为900mg据估计世界上约有3%的男性正在补充维生素A。
临床和流行病学的研究发现维生素A与前列腺癌的危险性无关[12]。认为维生素A与前列腺癌有关的假设是基于视黄醇能调节正常细胞和肿瘤细胞的生长分化和凋亡。“β胡萝卜素和视黄醇的功效试验（CARET）”是一个为期7年的随机、双盲、对照的化学防预研究：选择肺癌高风险人群，男12，025名，女6289名，随机分为实验组和对照组，实验组人群每日联合补充β胡萝卜素30mg和视黄醇棕榈酰酯（维生素A）25000IU。结果发现两组人群前列腺癌的发病率无差异[13]。而研究中得出的主要结论是肺癌高风险人群补充维生素A后肺癌的发病率降低，这些资料强调补充维生素A不能用于预防前列腺癌。
硒
硒是人体必需的微量元素，在自然界中以无机物和有机物两种形式存在。动物食用了在含有无机硒的土壤中生长的植物后，有机硒进入食物链，其中海产品、肉类及谷物中含量丰富，并因当地土壤中硒含量的不同而有差异。据估计有9%~10%的男性正在补充硒[4，5]。硒的RDA是55mg，成年人的UL是400mg，过量硒可损伤自然杀伤细胞的活性，影响甲状腺激素的合成以及生长激素和胰岛素样因子1的代谢。另外，还可导致指甲和头发脱落及皮炎[14]。
硒的抗癌作用
硒抗癌作用的确切机制尚不清楚，目前研究的重点一直集中在其抗氧化作用上。研究发现硒还具有其他潜在作用包括抑制细胞增殖、诱发细胞凋亡、调节雄激素水平、影响免疫功能等[15，16]。
临床研究
许多流行病学研究发现体内低硒水平与高肿瘤发病率相关，其中肿瘤的营养干预试验（NPC）主要研究了硒与前列腺癌的关系。随机选择1312名受试者，每日摄入200mg硒，检测补充硒能否降低非黑素瘤皮肤癌的复发率[17]。结果发现补充硒对皮肤癌的发病率无影响，而457名补充硒的男性比470名接受安慰剂者前列腺癌的发病率明显降低（平均随访时间为7年）。基线前列腺特异性抗原（PSA）值＜4ng/ml的男性补硒者前列腺癌的发病率降低了65%，而基线PSA值＞4ng/ml者补硒后前列腺癌的发病率无变化，当对NPC试验资料进行分析时，发现基线硒水平在最低和中间五分位数的的男性受试者前列腺癌的发病率分别降低了86%和61%。另有研究者对健康职业随访研究的资料进行了分析，该研究对51529名男性随访了8年，发现有181名男性患有进展期前列腺癌，将受试者按照基线硒水平分为5组，分析发现基线硒水平在最高五分位数的男性进展期前列腺癌的发病率较基线硒水平在最低五分位数者低51%[18]。在SELECT试验的最终结果得出之前，似乎只有低硒水平的人群才是矿物质补充的合适人选。
锌
锌是一种必需矿物质，是70多种酶的辅酶。锌的RDA男性为11mg/d，据报道约有7%~8%的男性正在服用锌补剂[4.5]。体内锌含量过高可产生毒性；每天摄入150~450mg锌可引起体内铜浓度降低、铁功能改变、免疫功能低下、高密度脂蛋白浓度降低以及脱发等[19]。体内低铜可引起高铁红细胞性贫血、白细胞及中性粒细胞减少。更重要的是锌的服用量超过100mg/d可能增加进展期前列腺癌的发生[20]。有研究发现前列腺癌组织中的锌含量明显高于正常前列腺癌组织，基于此发现人们认为锌可用于预防和治疗前列腺癌[21]。在正常前列腺癌组织中，锌是m顺乌头酸酶的抑制剂，而m顺乌头酸酶是Kreb循环的组成部分。体内缺锌时，对m顺乌头酸酶的抑制被解除，因此肿瘤细胞能够完Kreb循环，由能量缺乏的分泌型上皮细胞变为能量充足的细胞[22]。
要升高前列腺细胞内的锌水平，仅靠摄入锌是不够的。因为肠道内过量的锌可抑制锌的吸收。因此口服锌补剂对前列腺组织中的锌水平几乎无影响[23]。锌是通过前列腺细胞膜主动转运到细胞内的，有证据表明转运体数量的减少可导致细胞内锌摄取减少，这种基因表达上的改变可能是前列腺癌形成的一个因素。动物实验还发现激素睾酮和催乳素可增加前列腺细胞对锌的摄取，但尚缺乏这方面的人体研究资料[22]。
流行病学研究
关于锌和前列腺癌关系的流行病学研究一直无确定性结论[22]。有些研究发现前列腺组织内高锌含量可预防前列腺癌的发生，而另有研究则认为前列腺癌组织中的高锌含量可促进某些酶的活性，这些酶对肿瘤细胞的无限增殖起作用，从而增加前列腺癌的危险性[20]。
番茄红素
番茄红素也是一种强抗氧化剂，是类胡萝卜素的一种，主要存在于土豆及土豆制品中。因为番茄红素不是必需营养素，所以没有RDA标准。Miller等认为健康饮食中应每天摄入1份或每周摄入5份土豆制品[25]。
流行病学研究
流行病学研究提示土豆制品对前列腺癌有潜在预防作用[25，26]。对14000名男性饮食资料的分析表明，土豆制品摄入量超过5次/周者前列腺癌的发病率比摄入量小于1次/周者低40%[25]。1995年，Giovannucci等进行了遗像前瞻性研究，选择来自健康职业随访研究（HPFS）的47894名男性为研究对象[25，27]，分析结果表明只有生土豆、土豆汁比萨和草莓与前列腺癌的危险性降低有关。与土豆摄入小于1.5次/周者相比，土豆摄入超过10次/周者前列腺癌的危险性降低35%[25]。最近一项对450名易发前列腺癌病例和450名对照者的饮食资料分析表明土豆制品对散发性前列腺癌有较强的预防作用，而对家族性或遗传性前列腺癌的作用尚不肯定[28]。
实验室研究
尽管番茄红素可作为补剂摄入，但最近一项动物研究表明对前列腺癌起预防作用的是土豆粉而不是纯番茄红素，提示除了番茄红素之外还有其他化合物影响前列腺癌肿的形成[29]。其他动物实验和体外研究也表明同时摄入维生素E（存在与番茄中）和蕃茄红素对前列腺癌的抑制有协同作用[30]。
当和其他抗氧化剂一同存在时，番茄红素可能限制细胞大分子的氧化损伤。体外研究表明蕃茄红素是最佳的猝灭单线态氧和反应性氧的天然类胡萝卜素。蕃茄红素与其他抗氧化剂协同作用的具体方式以及保护氧化损伤的生物学方法目前尚知之甚少[25]。蕃茄红素在体外还能影响胰岛素样生长因子1（IGF1）的信号传导、细胞周期进程以及细胞增殖等，而高水平IGF1与前列腺癌的危险性升高有关[31]。
临床研究
2000年一项对26名新诊断的前列腺癌患者的研究表明，在前列腺癌根治术前3周补充蕃茄红素制品（含有30蕃茄红素以及土豆类胡萝卜素和其他植物化学物如维生素E）可升高血浆PSA水平、减少HGPIN扩散到前列腺，而HGPIN是前列腺的一种癌前病变[32]。迄今尚无关于补充蕃茄红素的前瞻性临床对照研究。
参考文献
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(潍坊市人民医院营养科，261041)
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关键词：前列腺肿瘤；化学预防；补充药物；膳食补剂
前言
在过去的十年里，越来越多的人开始意识到并使用补剂及替代药（CAM）。人群调查表明这主要归因于人们希望前摄自己的营养状况以及他们认为天然的东西总是安全的[1，2]。对于前列腺癌病人来说，使用CAM最多的是那些已经确诊并进行治疗的患者，而且进展期患者比稳定期患者更有可能使用CAM[3]。本文将对前列腺癌病人最常使用的CAM产品作一综述。
维生素E
维生素E是男性最普遍应用的补剂，据估计有15%~17%的男性正在服用此类补剂[4，5]。维生素E是一种脂溶性维生素，良好的膳食来源是富含植物油的食品，如鳄梨、坚果、鸡蛋、花生酪、大豆及麦片等[6]。维生素E的RDA是15mg（22.5IU），一次摄入800IU后血浆维生素E浓度即饱和。
通常认为补充维生素E是安全的，长期大剂量应用未发现其诱变性。然而最近的研究发现维生素E的摄入量超过400IU/d可增加心血管疾病的危险性[7]。α生育酚是维生素E生物活性最高、自然界分布最广的形式，大剂量摄入可降低血小板的聚集，从而增加出血的危险性。因此，临床医师应建议病人在前列腺活检、前列腺根除术、放射性植籽或其他外科手术前10-14天停用维生素E[7]。
实验研究：在许多人类癌细胞株的体外研究中发现维生素E可抑制肿瘤的形成。维生素E是一种抗氧化剂，能清除机体正常代谢过程中产生的氧自由基，这些氧自由基可干扰细胞的生长及前列腺癌肿形成的调节机制[6]。维生素E还有抗前列腺素作用，前列腺素在某种程度上可促进前列腺癌肿的形成[8]。在对人类癌细胞株的体外研究中还发现维生素E可诱发前列腺癌细胞的细胞周期停止以及上调细胞周期调节因子P27的表达[8]。
临床研究：“α生育酚、β胡萝卜素的防癌（ATBC）研究”首次证实了补充维生素E对前列腺癌发展的潜在作用[9]。这是一个随机双盲研究，研究对象为29，133名男性吸烟者，分为维生素E、β胡萝卜素、维生素E+β胡萝卜素及安慰剂4组。维生素E、β胡萝卜素的补充剂量分别为50mg/d和20mg/d。连续补充5~8年。本实验的目的是为了评估这两种维生素预防肺癌的作用，结果发现肺癌的发病率没有降低，而补充维生素E的男性吸烟者前列腺癌的发病率降低了32%；前列腺癌的7年死亡率降低了41%[9]。因为ATBC研究不是作为预防前列腺癌而设计的。上述结果不排除存在统计学侥幸的可能。为了证实ATBC研究结果的可靠性，有人进行了硒和维生素E的癌症预防实验（SELECT），将32，400名美国男性随机平均分为硒、维生素E、硒+维生素E和安慰剂4组。设计该研究时允许硒+维生素E组前列腺癌的发病率较硒或维生素E组低25%，因为有体外实验证实联合补充硒和维生素E对细胞生长的抑制作用比单用其中一种要强，说明硒和维生素E有协同作用[10]。SELECT试验在2004年4月达到全部补充，原始资料预计在2006年得到，最终结果在2013年得出[11]。
维生素A
维生素A是一种作用广泛的脂溶性维生素，在人体内有多方面重要的生理功能，维生素A的RDA男性为900mg据估计世界上约有3%的男性正在补充维生素A。
临床和流行病学的研究发现维生素A与前列腺癌的危险性无关[12]。认为维生素A与前列腺癌有关的假设是基于视黄醇能调节正常细胞和肿瘤细胞的生长分化和凋亡。“β胡萝卜素和视黄醇的功效试验（CARET）”是一个为期7年的随机、双盲、对照的化学防预研究：选择肺癌高风险人群，男12，025名，女6289名，随机分为实验组和对照组，实验组人群每日联合补充β胡萝卜素30mg和视黄醇棕榈酰酯（维生素A）25000IU。结果发现两组人群前列腺癌的发病率无差异[13]。而研究中得出的主要结论是肺癌高风险人群补充维生素A后肺癌的发病率降低，这些资料强调补充维生素A不能用于预防前列腺癌。
硒
硒是人体必需的微量元素，在自然界中以无机物和有机物两种形式存在。动物食用了在含有无机硒的土壤中生长的植物后，有机硒进入食物链，其中海产品、肉类及谷物中含量丰富，并因当地土壤中硒含量的不同而有差异。据估计有9%~10%的男性正在补充硒[4，5]。硒的RDA是55mg，成年人的UL是400mg，过量硒可损伤自然杀伤细胞的活性，影响甲状腺激素的合成以及生长激素和胰岛素样因子1的代谢。另外，还可导致指甲和头发脱落及皮炎[14]。
硒的抗癌作用
硒抗癌作用的确切机制尚不清楚，目前研究的重点一直集中在其抗氧化作用上。研究发现硒还具有其他潜在作用包括抑制细胞增殖、诱发细胞凋亡、调节雄激素水平、影响免疫功能等[15，16]。
临床研究
许多流行病学研究发现体内低硒水平与高肿瘤发病率相关，其中肿瘤的营养干预试验（NPC）主要研究了硒与前列腺癌的关系。随机选择1312名受试者，每日摄入200mg硒，检测补充硒能否降低非黑素瘤皮肤癌的复发率[17]。结果发现补充硒对皮肤癌的发病率无影响，而457名补充硒的男性比470名接受安慰剂者前列腺癌的发病率明显降低（平均随访时间为7年）。基线前列腺特异性抗原（PSA）值＜4ng/ml的男性补硒者前列腺癌的发病率降低了65%，而基线PSA值＞4ng/ml者补硒后前列腺癌的发病率无变化，当对NPC试验资料进行分析时，发现基线硒水平在最低和中间五分位数的的男性受试者前列腺癌的发病率分别降低了86%和61%。另有研究者对健康职业随访研究的资料进行了分析，该研究对51529名男性随访了8年，发现有181名男性患有进展期前列腺癌，将受试者按照基线硒水平分为5组，分析发现基线硒水平在最高五分位数的男性进展期前列腺癌的发病率较基线硒水平在最低五分位数者低51%[18]。在SELECT试验的最终结果得出之前，似乎只有低硒水平的人群才是矿物质补充的合适人选。
锌
锌是一种必需矿物质，是70多种酶的辅酶。锌的RDA男性为11mg/d，据报道约有7%~8%的男性正在服用锌补剂[4.5]。体内锌含量过高可产生毒性；每天摄入150~450mg锌可引起体内铜浓度降低、铁功能改变、免疫功能低下、高密度脂蛋白浓度降低以及脱发等[19]。体内低铜可引起高铁红细胞性贫血、白细胞及中性粒细胞减少。更重要的是锌的服用量超过100mg/d可能增加进展期前列腺癌的发生[20]。有研究发现前列腺癌组织中的锌含量明显高于正常前列腺癌组织，基于此发现人们认为锌可用于预防和治疗前列腺癌[21]。在正常前列腺癌组织中，锌是m顺乌头酸酶的抑制剂，而m顺乌头酸酶是Kreb循环的组成部分。体内缺锌时，对m顺乌头酸酶的抑制被解除，因此肿瘤细胞能够完Kreb循环，由能量缺乏的分泌型上皮细胞变为能量充足的细胞[22]。
要升高前列腺细胞内的锌水平，仅靠摄入锌是不够的。因为肠道内过量的锌可抑制锌的吸收。因此口服锌补剂对前列腺组织中的锌水平几乎无影响[23]。锌是通过前列腺细胞膜主动转运到细胞内的，有证据表明转运体数量的减少可导致细胞内锌摄取减少，这种基因表达上的改变可能是前列腺癌形成的一个因素。动物实验还发现激素睾酮和催乳素可增加前列腺细胞对锌的摄取，但尚缺乏这方面的人体研究资料[22]。
流行病学研究
关于锌和前列腺癌关系的流行病学研究一直无确定性结论[22]。有些研究发现前列腺组织内高锌含量可预防前列腺癌的发生，而另有研究则认为前列腺癌组织中的高锌含量可促进某些酶的活性，这些酶对肿瘤细胞的无限增殖起作用，从而增加前列腺癌的危险性[20]。
番茄红素
番茄红素也是一种强抗氧化剂，是类胡萝卜素的一种，主要存在于土豆及土豆制品中。因为番茄红素不是必需营养素，所以没有RDA标准。Miller等认为健康饮食中应每天摄入1份或每周摄入5份土豆制品[25]。
流行病学研究
流行病学研究提示土豆制品对前列腺癌有潜在预防作用[25，26]。对14000名男性饮食资料的分析表明，土豆制品摄入量超过5次/周者前列腺癌的发病率比摄入量小于1次/周者低40%[25]。1995年，Giovannucci等进行了遗像前瞻性研究，选择来自健康职业随访研究（HPFS）的47894名男性为研究对象[25，27]，分析结果表明只有生土豆、土豆汁比萨和草莓与前列腺癌的危险性降低有关。与土豆摄入小于1.5次/周者相比，土豆摄入超过10次/周者前列腺癌的危险性降低35%[25]。最近一项对450名易发前列腺癌病例和450名对照者的饮食资料分析表明土豆制品对散发性前列腺癌有较强的预防作用，而对家族性或遗传性前列腺癌的作用尚不肯定[28]。
实验室研究
尽管番茄红素可作为补剂摄入，但最近一项动物研究表明对前列腺癌起预防作用的是土豆粉而不是纯番茄红素，提示除了番茄红素之外还有其他化合物影响前列腺癌肿的形成[29]。其他动物实验和体外研究也表明同时摄入维生素E（存在与番茄中）和蕃茄红素对前列腺癌的抑制有协同作用[30]。
当和其他抗氧化剂一同存在时，番茄红素可能限制细胞大分子的氧化损伤。体外研究表明蕃茄红素是最佳的猝灭单线态氧和反应性氧的天然类胡萝卜素。蕃茄红素与其他抗氧化剂协同作用的具体方式以及保护氧化损伤的生物学方法目前尚知之甚少[25]。蕃茄红素在体外还能影响胰岛素样生长因子1（IGF1）的信号传导、细胞周期进程以及细胞增殖等，而高水平IGF1与前列腺癌的危险性升高有关[31]。
临床研究
2000年一项对26名新诊断的前列腺癌患者的研究表明，在前列腺癌根治术前3周补充蕃茄红素制品（含有30蕃茄红素以及土豆类胡萝卜素和其他植物化学物如维生素E）可升高血浆PSA水平、减少HGPIN扩散到前列腺，而HGPIN是前列腺的一种癌前病变[32]。迄今尚无关于补充蕃茄红素的前瞻性临床对照研究。
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