达能营养中心第十届学术研讨会论文集

宋方方 胡亚飞 贾文波 林杰 姚平 孙秀发 刘烈刚

 

（华中科技大学同济医学院公共卫生学院营养与食品卫生学系，湖北武汉，430030）

 

摘要：目的描述前期糖尿病各亚组和新发T2DM人群中代谢综合症（MS）的现况，并探讨MS发生的可能发病机制，为采取针对性的预防措施提供理论基础。方法研究对象按照ADA糖尿病诊断标准分为NGT：正常糖耐量组；IIFG：单独空腹血糖受损组；IIGT：单独糖耐量异常组；IFG&IGT：合并糖耐量异常组；NewT2DM：新诊断2型糖尿病组。分析组间MS患病率和MS组分数目的差别，以及各组胰岛素抵抗、氧化应激和抗氧化能力、内皮功能损伤相关因子的差异。结果从NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT组，（1）年龄标化后的MS患病率分别为男性6.2%，28.4%，41.3%，56.2%和68.8%，女性7.6%，23.9%，34.8%，45.9%和60.7%。IFG组的MS患病率明显高于NGT组(P＜0.05)。患有IIGT或IFG & IGT或NewT2DM的男性MS的发病率明显高于女性(P＜0.05)。（2）具有≤1个MS组分的个体占的比重明显减小，而≥2个MS组分的个体占的比重明显增加，特别是≥4个MS组分的个体占的比重增加的特别明显。（3）空腹胰岛素、HOMA IR不断升高，而HOMA βcell不断降低（P＜0.05），NewT2DM组空腹胰岛素、HOMA IR稍高于IFG&IGT组，HOMA βcell稍低于IFG&IGT组，差异没有统计学意义。（4）血浆MDA水平不断增加，TAOC浓度不断减少，IIFG组和IIGT组两组之间差异没有统计学意义（P＝0.089，P＝0.069），其余各组差异均有显著性（P＜0.05）。（5）血浆NO和NOS水平不断增加，除IIFG组和IIGT组NO和IIGT和IFG&IGT两组NOS差异没有统计学意义外（P＝0.0698，P＝0.105），其余各组NO和NOS水平差异均有显著性（P＜0.05）。logistic回归分析方法筛查MS危险因素：HOMAIR（P＝0.006），氧化应激MDA（P=0.029），TAOC（P＝0.041），内皮功能损伤相关参数NO（P＝0.030）和NOS（P＝0.03）纳入了模型。结论前期糖尿病各亚组在糖尿病的发生过程中都具有非常重要的意义，即使单纯的IFG也应当引起足够的重视。从NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，MS患病率不断增加，男性MS患病率高于女性，且代谢组分数目不断增加；胰岛素抵抗是MS的重要发病机制之一，氧化应激增加，抗氧化能力减弱，以及内皮功能受损也可能参与其中。对高危人群采取相应的干预措施，可能更有效的预防MS、T2DM和CVD的发生。

关键词：2型糖尿病；代谢综合征；前期糖尿病；胰岛素抵抗；氧化应激；内皮功能损伤

 

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，晚期各种大小血管并发症是其主要的死亡原因，大约50-70%的T2DM患者死于心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）。T2DM发病进程缓慢，目前认为前期糖尿病是发展成为T2DM的一个重要的危险阶段，包括空腹血糖受损（impaired glucose tolerance，IFG）和糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）[1]，即使在这个阶段也可以发生大血管病变，这就不能用简单的血糖升高或糖耐量异常来解释，于是学者们提出代谢综合征（metabolic syndrome， MS）可能是IGT、T2DM和CVD发病和进展的共同病理生理学机制。MS是集腹部肥胖、高血糖、高血压和脂质代谢异常等多种危险因子于一身的症候群。大量研究表明MS患者发生T2DM和CVD的危险性显著高于非MS患者[2-5]。因此分析评估这些特殊人群中的代谢综合征及其可能的发病机制，对早期预防和延缓糖尿病和心血管疾病，具有重要的意义。

 

1对象与方法

1.1 对象与分组

研究对象均来自于附属同济医院内分泌科住院及门诊病人和体检正常个体，根据美国糖尿病协会（ADA）标准及OGTT2h结果[6]（表1），将研究对象分成五组，正常对照组（NGT，normal glucose tolerance）（年龄、性别与T2DM相匹配，经全面体检除外心、脑、肾及内分泌等疾病的健康人）；单独空腹血糖受损组（IIFG，isolated impaired fasting glucose）；单独糖耐量异常组（IIGT，isolated impaired glucose tolerance）；复合糖耐量异常组（IFG&IGT）；新诊断2型糖尿病组(NewT2DM newlydiagnosed type 2 diabetes)。

 

表1调查对象的分组标准

1.2 MS定义

本研究采用IDF的MS定义[8]，是因为IDF定义：(1)建立了一个统一的定义，使来自不同人种和国家的人群研究能够相互比较;(2)定义要求简单实用，能够帮助临床医师通过日常临床检测识别MS个体;(3)能够反映并预报心血管风险;(4)能够反映MS的主要潜在病因。

国际糖尿病联盟（IDF）(2005年)MS定义：这一标准强调中心性肥胖的重要性(以腰围进行判断，切点因种族而非居住地而异，中国为男性≥90cm，女性≥80cm。)，合并以下4项指标中任2项：①TG＞1.7mmol/L，或已接受相应治疗；②HDL男性＜0.9mmol/L，女性＜1.1mmol/L，或已接受相应治疗；③血压≥130/85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压；④血糖≥5.6mmol/L，或已接受相应治疗或此前已诊断T2DM。

 

1.3 主要试剂和仪器

丙二醛（MDA)、总抗氧化能力(TAOC)、一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶（NOS）试剂盒(南京建成生物工程研究所)；血糖(FPG)、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）试剂盒（中生北控生物科技股份有限公司）；血浆胰岛素（FPI）放射免疫分析试剂盒（北京科美东雅生物技术有限公司，灵敏度为1.5μIU/ml；精密度为批内变异系数＜8.1%，批间变异系数＜10%)。Elx800酶标仪（美国BioTek公司）、ACTO1半自动生化分析仪（意大利）。

 

1.4 测定指标和方法

1.4.1 一般情况及人体测量学指标

所有研究对象均详细询问吸烟史，吸烟定义为吸烟量≥1支/天[7]，并且连续吸烟≥1年。

体重和身高用标准方法测量，测量时要求研究对象身着轻装并脱鞋。体质指数（BMI）通过体重（kg）除以身高的平方（m2）计算得到。

腰围（WC）测量：统一由1名经过培训的医生完成。上午空腹12h以上，让受试者直立，两脚自然分开，用一根没有弹性、最小刻度为1mm的软尺放在腋中线髂骨上缘与第十二肋骨下缘连线的中点(通常是腰部的天然最窄部位)，沿水平方向围绕腹部1周，在正常呼气末测量腰围的长度，读数准确至1mm。

血压测量：坐位休息半小时后，采用汞柱式血压计测量（1mmHg=0.133kPa），重复2次，取平均值。

1.4.2 血样的收集及指标测定

受试者均禁食10～12h后，抽取空腹全血5ml，通过Ficoll密度梯度离心法分离血浆和红细胞。FPG、CHO、HDL和LDL用酶法测定。MDA：硫代巴比妥酸（TBA）比色法。TAOC:Fe3＋/Fe2＋还原法。NO:亚硝酸盐还原法。NOS：化学比色法。FPI：放射免疫法。胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）采用稳态模式评估法（Homeostasis Model Assessment， HOMA）计算:HOMAIR=空腹胰岛素（μU/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5；β细胞功能用HOMA平衡模式计算：HOMAβcell=20×空腹胰岛素（μU/ml）/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]。

 

1.5 统计学处理

所有数据均在SPSS11.5中进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，计数资料比较采用卡方检验，计量资料采用t检验和方差分析（ANOVA）比较。Logistic回归分析筛查MS危险因素。P＜0.05表示差异具有显著统计学意义。

 

2结果

2.1 一般情况

此次研究共有1014个研究对象，年龄25～60岁，其中男性520人，占51.28%，女性494人，占48.72%。

各组平均年龄，男性NGT组42.65±7.81年，IIFG组41.83±6.59年，IIFG组44.74±8.22年，IFG & IGT组45.78±6.46年，NewT2DM组49.22±10.42年；女性NGT组41.77±6.17年，IIFG组42.64±6.58年，IIGT组45.89±7.24年，IFG & IGT组46.17±9.33年，NewT2DM组50.35±9.98年。其中，男性IFG & IGT组平均年龄高于IIFG组，差异有显著性意义（P＜0.05），NewT2DM组平均年龄均高于其他各组，包括NGT组、IIFG组、IIGT组和IFG & IGT组，差异均有显著性意义（P＜0.05）；女性IIGT组、IFG & IGT组平均年龄均高于NGT组和IIFG组，NewT2DM组平均年龄均高于其他各组，差异均有显著性意义（P＜0.05）。以10岁为一个年龄段比较不同组别是否存在年龄构成比差异。结果显示，男性和女性NewT2DM组年龄＞45的个体所占的比重均明显高于其他各组，差异有显著性意义（P＜0.05）。所有组别符合吸烟标准的男性个体明显多于女性，差异有显著性意义（P＜0.05）（表2）。

2.2 MS特征

男性和女性各组代谢特征分别见表3a，3b。无论是在男性还是女性，NewT2DM组和NGT，IIFG组，IIGT组和IFG & IGT组相比，BMI、WC、TG、TC、LDL、SBP、DBP、FPG和P2hPG均高于其余各组，而HDL则低于其余各组，差异具有显著性意义（P＜0.05）。IFG & IGT组，TG、TC、LDL、HDL、SBP和DBP高于NGT、IIFG组和IIGT组，而HDL则低于这三组（P＜0.05），BMI、WC、FPG和P2hPG与IGT组没有差异。IIFG组和IIGT组之间也存在差别，男性IIGT组具有较高的WC，TC，LDL，SBP，DBP、P2hPG和较低的HDL，FPG，差异均有显著性意义（P＜0.05）。男性IIFG组BMI、WC、SBP、FPG和P2hPG均显著高于男性NGT组（P＜0.05）；女性IIFG组WC、SBP、DBP、FPG和P2hPG均显著高于女性NGT组（P＜0.05）。因此，在男女两性中，从NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，都呈现了代谢状态逐渐恶化的趋势。此外，在每个组中都发现男性比女性更易于患肥胖（P＜0.05）。

Table 2General Characteristics of the Subjects

 

所有组中不同组分MS的构成比也具有显著的差别。不管是何种性别，从NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，具有≤1个MS组分的个体占的比重明显减小，而≥2个MS组分的个体占的比重明显增加，特别是≥4个MS组分的个体占的比重增加特别明显。此外，MS发病率还具有性别差异。我们发现IIGT或IFG & IGT或NewT2DM的男性个体MS的发病率明显高于IIGT或IFG & IGT或NewT2DM的女性，差异有显著性意义(P＜0.05)。

2.4 胰岛素抵抗及βcell功能评价

从NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT组，空腹胰岛素、HOMA IR不断升高，而HOMA βcell不断降低，各组之间均有显著性差异（P＜0.05），NewT2DM组虽然空腹胰岛素、HOMA IR稍高于IFG&IGT组，HOMA βcell稍低于IFG&IGT组，但是差异没有统计学意义（表5）。

 

 

Table 4The Ageadjusted Prevalence of MS Based on the IDF Working Definition

and Number of MS Components

Table 5Insulin Resistance and βcell Function(x-± s)

 

 

2.5 氧化应激和抗氧化水平

与NGT组相比，IIFG组和IIGT组的血浆MDA水平增加，差异有显著性（P＜0.05），IIFG组和IIGT组两组之间差异没有统计学意义（P＝0.089）。IFG&IGT组血浆MDA水平高于NGT组，IIFG组和IIGT组，低于NewT2DM组，差异均有显著性意义（P＜0.05）（表6）。

NewT2DM组血浆TAOC浓度相对于其余各组明显下降，差异有显著性（P＜0.05）。IFG&IGT组血浆TAOC水平高于NGT组，IIFG组和IIGT组，低于NewT2DM组，差异均有显著性意义（P＜0.05）。与NGT组相比，IIFG组和IIGT组的血浆TAOC水平增加，差异有显著性（P＜0.05），IIFG组和IIGT组两组之间差异没有统计学意义（P＝0.069）（表6）。

 

 

Table 6Oxidative Stress and Antioxidant Defense System (x-± s)

2.6 内皮功能损伤相关指标

与NGT组相比，IIFG组和IIGT组的血浆NO水平增加，差异有显著性（P＜0.05）。IFG&IGT组血浆NO水平高于NGT组和IIFG组，低于NewT2DM组，差异均有显著性意义（P＜0.05），和IIGT组之间差异没有统计学意义（P＝0.0698）。NewT2DM组的血浆NO水平高于其余各组，差异有显著性（P＜0.05）（表7）。

Table 7Endothelial Dysfunction Related Parameters (x-± s)

I-IFG组的血浆NOS水平高于NGT组，差异有显著性（P＜0.05）。I-IGT组和IFG&IGT组血浆NOS水平比NGT组和I-IFG组高，但是低于NewT2DM组，差异有统计学意义（P＜0.05），但是I-GT和IFG&IGT两组之间没有显著性差异（P＝0.105）。New-T2DM组的血浆NOS水平相对于其余各组明显上升，具有显著性差异（P＜0.05）（表7）。

 

2.7 Logistic回归分析筛查MS危险因素

我们用logistic回归分析方法筛检了所有相关的参数。结果显示，HOMAIR（P＝0.006），氧化应激MDA（P=0.029），TAOC（P＝0.041），内皮功能损伤相关参数NO（P＝0.030）和NOS（P＝0.03）纳入了模型（表8）。

Table 8Logistic Regression Analysis for T2DM High Risk Group

 

3讨论

本研究的重点人群为前期糖尿病和新诊断T2DM（NewT2DM）患者。这是因为处于这两个特殊阶段的群体数量非常庞大。一般人群中前期糖尿病患病率大约为3%~10%。1994年全国24万成人DM调查中已知DM者仅占29.67%，NewDM者为70.33%[9]。2001年上海市市区9376成人中DM患病率调查研究显示NewDM病人占45.32%[10]。多数DM病人早期可无明显的症状，由于没有得到及时的诊断和治疗而延误了最佳时机，导致病程的不段发展，因此了解前期糖尿病和NewT2DM个体内的代谢状况对于预防DM及CVD等慢性病具有非常重要的作用。

大量流行病学证据表明即使在正常糖耐量人群中也存在代谢综合征，而且随着糖尿病病程的加重，代谢综合征的发病率迅速增加，且呈递增趋势，此外，还存在一定的性别差异。Isomaa等人[11]研究发现MS（WHO定义）的发病率在NGT组中男性为15%，女性为10%，糖耐量减低组中男性为64%，女性为42%（P＜0.05），2型糖尿病组中男性84%，女性为78%。本次研究发现IDF定义的MS发病率在NGT，IIFG，IIGT，IFG&IGT和NewT2DM各组中分别为男性6.2%，28.4%，41.3%，56.2%，68.8%；女性7.6%，23.9%，34.8%，45.9%，60.7%。尽管采用不同的定义计算的MS发病率不完全一致，但是从NGT→PreDM→NewT2DM，MS发病率不断增加的趋势是一致的，而且男性前期糖尿病患者和NewT2DM组的MS发病率普遍高于女性。

本研究还发现，从NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，代谢组分数目不断增加。美国ARIC[12]研究人群MS患病率及其对心血管疾病发生率及病死率影响的研究结果显示，组成MS的各因子数量与冠心病发生率和各死因总死亡率之间存在着剂量-效应关系。MS组成因子个数与危险性之间的线性关系有助于指导对MS患者的进行危险分层，以制定不同的治疗方案。

对于前期糖尿病，IIFG组和IIGT组的MS状态介于NGT组和IFG&IGT组之间[13]。与本研究结果一致。我们的研究进一步发现IIFG组和IIGT组的MS状态也存在显著性差异。然而，其他的几项研究如the Telde Study[13] and the Kinmen Study[14]却显示上述两组之间没有显著性差异。临床上，一直以来，由于IIFG个体MS患病率低以及与心血管疾病危险度升高关联不明显而经常被忽视。此次研究发现IIFG个体已经呈现了明显的代谢异常，应当引起足够的重视，以期防患于未然，避免DM和CVD的发生。

流行病学研究结果显示，MS的各种成分之间并非互相独立的而是彼此相关的，它们均与高胰岛素血症、空腹高胰岛素水平间存在一定的关系。虽然胰岛素浓度与冠心病不呈线性关系，但在校正其它危险因素后，高胰岛素血症仍然与冠心病相关。IR可能是心血管疾病和冠心病发生的一个重要的危险因素。

本研究表明，在IFG或IGT状态下已经存在明显的IR，并且随着病程发展，IR不断加重。胰岛素抵抗（IR）被认为是代谢综合征、糖尿病和心血管疾病的共同病理生理特征。IR往往会导致高胰岛素血症，这是机体为了维持空腹血糖或糖耐量正常、降低血游离脂肪酸和降低肝糖输出的代偿反应。当机体不能代偿胰岛素抵抗所造成的血糖升高时，血糖将持续高出正常范围，最终导致糖尿病的发生。IR产生CVD的发病机制可能是内皮细胞破坏、动脉平滑肌细胞增殖和抗氧化作用失调[15]。本研究发现在前期糖尿病和NewT2DM中，体内氧化应激增强，抗氧化能力减弱，内皮功能损伤相关因子NO和NOS水平均升高，与Caglayan等人的研究结果相似[15]。此外，我们还发现，HOMA IR和BMI、WC、SBP、DBP、FPG、P2hPG、TG、LDL、MDA、NO和NOS存在正相关，与HDL和TAOC存在负相关，并且HOMAIR，氧化应激MDA，TAOC，内皮功能损伤相关参数NO和NOS是MS的危险因素，提示IR可能是MS发生的主导因素，而氧化应激增加，抗氧化能力减弱和内皮功能损伤也发挥了一定的作用。此外，有证据表明[16]，IR能使血栓素A2、凝血因子Ⅰ和凝血因子Ⅶ的含量增加，血小板活动加剧，致使血液流变学发生改变。最近越来越多的研究表明[16，17]，CRP升高的MS患者CVD的发生率明显增高，提示炎性因素也可能具有非常重要的作用。因此，MS、T2DM和CVD相互之间的作用机制将有待于进一步探索。

本次研究初步表明我国成年人中有相当比例的个体患有MS，MS和/或前期糖尿病患者是T2MD和CVD发生的高危人群，应当早期进行生活方式干预或药物干预治疗，预防和延缓T2DM和CVD的发生。

 

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