达能营养中心第十届学术研讨会论文集
周祖钊 付锦艳
(石河子大学医学院,新疆地方民族高发病实验室,新疆石河子,832002）
摘要：血浆铁蛋白增高是否是心血管疾病的危险因子？是近年代谢性疾病的研究热点。至今仍存在两种不同的结论。作者复习文献后结合自己的研究结果，提出：高储备铁水平与心血管疾病同源的假说。
“同源说”的涵义是：体铁储备水平增高与心血管疾病的发生都与早些时侯的营养素低下有关。处于营养素低下的机体，增强了同化代谢的调控能力，形成了与此相适应的基因调控系统。当环境变迁，机体处于营养素富足时，就会摄取得更多，以至易患代谢性疾病。其中铁和蛋白、脂肪等营养素缺乏若是同时或先后都曾发生，就会出现储铁富足伴患心血管疾病的结果。由于研究的对象差异，其中有的会有因果联系，认为高铁储备是急性心梗的独立危险因素；有的只是谐变关系而不支持“是独立危险因子”的结论。
支持“同源说”的依据主要有：Barker学说，孕妇和儿童铁缺乏相当普遍，绝经前后铁蛋白水平的显著差异，对生命早期低铁干预的实验结果以及表观遗传学的学术思想等。同时对冠心病的铁氧化致伤理论也作了讨论。
关键词：铁蛋白；冠心病；铁缺乏；代谢综合症
高铁蛋白水平是否是心血管疾病的危险因子，是近年的研究热点。早期即有动物实验证实血浆高铁水平可以损害心血管内皮细胞[1]，铁的氧化作用（Haber-Weiss反应）在理论上也支持这一结论。然而，用多种流行病学方法的研究的结果，对于机体储铁水平增高是否是心急梗塞的危险因子？存在着不同的结论。复习文献后，我们试图用“同源假说”来解释这一现象，现提出与同道讨论。
1 对众多文献的研究结果分析
1.1 多数文献的结果是：实验组（心血管疾病）血清铁蛋白明显高于对照组，但排除了血脂、糖尿病、肥胖、ARP等危险因素后，铁蛋白并非是心血管疾病的危险因素[2][3]；也有得出是危险因素的结论[4]。
1.2 对妇女绝经前后的比较研究，显示绝经后组的铁蛋白值显著高于绝经前组，并具有统计学意义；在排除了其他危险因素后，高血红素膳食依然是致冠心病的危险因素[5][6]。
1.3 高铁蛋白多伴随炎性标志物如ARP、ALT等增高；故，也有认为铁蛋白也是急性反应性蛋白。而且是协同其他危险因素或加剧心血管损害的因素之一[7]。采用去铁敏等螯合剂可减轻血管内皮组织的损害[8]。
根据上述结果，可认为：储铁水平增高与心血管疾病的危险存在相关；这种相关对于特定的群体是有因果联系，但对于男性或整个人群来说没有因果联系；由于铁的氧化性质，铁蛋白与多种因素协同作用，共同构成致心血管病的危险因素。
2 同源假说
体铁储备水平增高与心血管疾病的发生都与早些时侯的营养素不足有关。原先处于营养素低下的机体，增强了同化代谢的调控能力，形成了与此相适应的基因调控系统。当环境变迁，机体处于营养素富足时，就会摄取得更多，以至易患代谢性疾病。其中铁和蛋白、脂肪等营养素缺乏若是同时或先后都曾发生，就会出现储铁富足伴患心血管疾病的结果。由于研究的对象差异，其中有的会有因果联系，认为高铁储备是急性心梗的独立危险因素；有的只是谐变关系，因而不支持“是独立危险因子”的结论。
3 同源假说的依据
3.1 Berker学说
Barker首先报道孕妇营养不良，子代成年后易患冠心病[9]；后被证明也是代谢综合症的潜在危险[10]。解释这一机理有“代谢程序化”、“激素轴”等多种理论，但生命早期营养不良与成年期的代谢性疾病相关，已被广为接受。
3.2 孕期铁缺乏十分普遍
Barker报道的资料中没有涉及孕妇铁营养水平，但，应该说，孕妇铁缺乏是甚为普遍的问题。依据WHO资料（2002）：全世界铁缺乏人数20亿；因铁缺乏而死亡人数80万；25-30%的妇女，无铁储存；50%妇女，铁储备不足；发展中国家的儿童铁缺乏甚为普遍。我国的调查资料：育龄妇女铁缺乏达34.4%；孕妇铁减少达42.08%；铁缺乏达61.7%[11]。而且孕妇铁缺乏致子代低出生体重、甚至儿童期血压即增高、成年期患糖尿病、心血管疾病也不乏报道[12.13.14.15.]
3.3 儿童期缺铁性贫血也很普遍
儿童患缺铁性贫血也很多，尤其在发展中国家更甚。患者对铁的吸收率增高。许多动物实验都证实，缺铁大鼠给予富铁饲养后，肝脏铁含量显著高于对照组[16]；我们的实验发现，大鼠生长期缺铁，不但铁吸收率增加，后期体重也急剧增加，出现追赶生长现象；成年期经历铁营养平衡后，再给于低铁干预时，又呈现出比对照组较高的铁吸收能力[17]；
3.4 绝经妇女铁蛋白显著增高
文献报道绝经的妇女，尤其是摄入瘦肉（血红素）较多的人群，铁蛋白增高与心血管疾病密切相关。此人群除了雌性激素、年龄发生变化外，更应考虑因周期性失血致铁减少或缺乏，绝经后转为铁吸收过多的可能。因为年龄增长和雌性激素分泌减少都不是增加铁的吸收率的因素。
3.5 饮食结构变化的影响
移居到墨尔本的希腊人，他们的饮食结构与原先有很大不同。希腊本土以谷类食物为主，摄入肉类较少，在墨尔本则相反；经历10年后，移居墨尔本的中、老年希腊人的高铁储备、免疫损伤、肥胖的发生率显著高于住居希腊的同龄者[18]。
3.6 借鉴共同土壤学说
铁蛋白增高与胰岛素抵抗/糖尿病或代谢综合症的相关研究报道很多，而且都肯定了二者密切相关[19.20.21]。代谢综合症是涉及糖和脂肪代谢障碍而发生糖尿病、冠心病、高血压、肥胖等的综合病症。胰岛素抵抗是代谢综合症的基础；解释代谢综合症的理论中就有共同土壤学说，此也可引证铁蛋白增高与心血管疾病同源之说。
3.7 表观遗传的学术思想
表观遗传学（Epigenetics）是指胚胎时期受某种因素作用，基因的调控序列等被局部修饰（DNA序列没有变化），而影响基因表达的效率以及表型。这种修饰可被细胞代间传递[22、23]。然而，胚胎发育完成后的生长期乃至成年期，是否依然存在类似的机制呢？我们对大鼠的低铁干预实验[17]支持‘依然存在类似的机制’的观点。当然，有待进一步在分子水平上验证，一旦证实，就可解释绝经后妇女的铁蛋白增高的分子机制。
4.对冠心病的铁源性机制的讨论
4.1 铁蛋白本身没有毒性
体铁蛋白增高可加剧心血管疾病的发展，但很难解释致心血管疾病的机制。因为铁蛋白是铁的安全储存形式，它的外部是蛋白质，内核才是化合状态的铁；转铁蛋白是铁的运输形式，铁原子也是被包裹于蛋白质内，一个载铁转铁蛋白分子可结合2个铁原子，而通常只有1/3左右的载铁转铁蛋白被铁结合；铁蛋白增高并不伴随血浆转铁蛋白及其受体增高[24]。即使铁蛋白增高比心血管疾病早些时候发生，受体未增加的细胞何以对转铁蛋白摄取增加？还是疑问。
4.2 游离状态的铁微无其微
体内储备铁、转运铁及骨髓内造血的铁三者处于动态平衡；机体缺铁状态时，首先减少的是储备铁，而后才是转运铁和骨髓内的造血铁；与此同时，载铁转铁蛋白及其受体都会增加，以利细胞对铁的摄取；当铁摄入被满足后，多余铁就以铁蛋白的形式储存在肝、脾内；于是，载铁铁蛋白便合成加速，以防止游离铁对组织细胞的损害；同时，血浆转铁蛋白及其受体都会减少。与转铁蛋白铁呈动态平衡的非转铁蛋白铁（Non transferritin biding iron，NTBI）应是微无其微的。血管内皮细胞是否因接触这些微量的非转铁蛋白结合铁而受到氧化损伤？Daphne L van der等的研究结果是：NTBI与发生AMI危险之间尚无明显相关，但低值的NTBI有减少AMI的危险性倾向[25]。故，我们认为，可能是铁蛋白协同ARP等其他因素共同作用的结果。
4.3 铁的氧化作用如何发挥？
铁作为氧化剂参与自由基的氧化损伤理论是公认的。即将代谢过程产生的氧自由基（O2—）转化为氧化性更强的羟自由基（-OH）[26]，从而损伤生物膜。但铁是如何失去蛋白的保护而参与氧化机制的？目前尚未见研究报道。
4.4 铁蛋白是炎性反应产物
铁蛋白可能同ARP一样是机体对炎症的反应标志物（它们都是由肝脏分泌，铁蛋白增高多伴有ALP、ARP增高）。铁蛋白增高或许是机体铁代谢基因调控系统的一反馈信号。
小结
综上，我们基于对文献资料的分析，结合铁代谢的相关研究成果，提出“高储铁水平与心血管疾病同源”的假说。如果这一假说被验证，不仅有益于心血管疾病的防治，而且将各年龄阶段的营养特点有机地联系起来，更有益于国民健康。
参考文献
[1] Alberto Ascherio; Eric B Rimm; Edward Giovannucci. et al: Blood donations and risk of coronary heart disease. Circulation 2001; 103:52.
[2] John Danesh; Paul Appleby: Coronary heart disease and iron status: Meta-Analyses of Prospective Studies. Circulation 1999;99:852-854.
[3] Knuiman M. W. Divitini M. L , Olynyk J. K.: Serum ferritin and cardiovascular disease. A 17-year follow-up study in Busselton, Western Australia. Am J. Epidemiol. 2003;158:144-49.
[4] Mehran Haidari, Ebrahim Javadi, Arashmidos Sanati et al: Asscociation of increased ferritin with premature coronary stenosis in men. Circulation. 2001;47:1666-72.
[5] Daphne L. van der A, Petra H.M. Peeters, Diederick E. Grobbee. et al: Dietary haem iron and coronary heart disease in mowen. European Heart Journal. 2005;26 (3):257-62.
[6] Lu Qi, Rob M. van Dam, Kathryn Rexrode. et al: Heme iron from diet as a risk factor for coronary heart disease in wemen with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30: 101-06.
[7] Paramonov AD, Moiseev SV, Fomin VV et al: Ferritin and other acute phase proteins in various forms of coronary heart disease. Klin Med.(Mosk) 2005;83 (2):25-9.
[8] Stephen J. Duffy; Elizabeth S. Biegelsen; Monika Holbrook. et al：Iron chelation improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circutation 2001;103:2799.
[9] Barker DJ： fetal origins of coronary heart disease.BMJ 1995；15（311）：171-4.
[10] Martyn CN，Barker DJ，Osmoond C ：Mothers pelvic size， fetal growth，and death from Stroke and coronary heart disease in men in the UK. [J] Lancet 1996；348 （9037）：1264-68.
[11] 中国儿童、孕妇、育龄妇女铁缺乏流行病学调查组：中国孕妇、育龄妇女铁缺乏症患病率调查.中国血液学杂志.2004；25（11）：653.
[12] 杨跃煌：母婴铁代谢研究进展.大理医学院学报.1999（1）；72.
[13] Kathleen N Rasmussen，Rebecea. J. Stoltzfus: New evidence that iron supplementation during pregnancy improves birth weight: new scientific questions. Ameerican Journal of Clinical Nutrition. 2003;78(4):673-4.
[14] Mary E.Cogswell,Ibrahim，Parvanta,Liza I..Ckes et al：Iron supplement during pregnancy anemia and birth weight：A randomized controlled trial. American Journal of clinical nutrition. 2003;78 (4):773-81.
[15] Lorraine Gambling, Susan Dunford, Dnana I. Wallace. et al: Iron deficiency during pregnancy affectspostnatal blood pressure in the rat .J. Physiol. 2003;552 (2):603-610.
[16] 刘戌年：铁补充对大鼠肝脏铁与叶酸代谢的影响.中华预防医学杂志.1998；32（2）：89.
[17] 付锦艳、马雅静、王勇等：大鼠生长期铁干预对成年期铁代谢的影响.中国公共卫生[J]. 2005；21（2）：191.
[18] Kouris Blazos A, Wahlqvist ML, Trichoulou A. et al: Health and nutritional status of elderly Greek migrants to Melbourne, Australia. AGE AGING 1996;25(3):177-89.
[19] Wrede C E; Buettner R, Bollheimer L C.et alAssociation between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population. European Journal of Endocrinology, 2006；154（2）：333-340.
[20] Zumin Shi, Xiaoshu Hu, Baojun Yuan. et al: Association Between Serum Ferritin, Hemoglobin, Iron Intake, and Diabetes in Adults in Jiangsu, China. Diabetes Care. 2006;29:1878-83.
[21] Xinhua Chen, Theresa O, Peter Stein T. et al: Association of Elevated Serum Ferritin Levels and the Risk of Gestational Diabetes Mellitus in Pregnant Women. Diabetes Care.2006;29:1077-1082.
[22] 董玉玮、侯进慧、朱必才等：表观遗传学的相关概念和研究进展.生物学杂志.2005；22（1）：1.
[23] Pauline A. Callinan, Andrew P. Feinberg: The emerging science of epigenomics. Human moculal Genetics.2006;15(90001):R95.
[24] Tuomainen TP, Punnonen K, Nyyssonen K. et al: Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men. Circulation. 1999; 100 (4):446.
[25] Daphne L. van der A; Joannes J.M. Marx, Diederick E. Grobbee. et al: Non Transferrin-Bound Iron and Risk of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. Circulation 2006;113:1942-49.
[26] 钱忠明主编：铁代谢—基础与临床, P210.科学出版社.北京,2000.