达能焦点论坛

陈伟强 程义勇
（卫生学环境医学研究所，天津 300050）

神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)是一类与年龄相关联的、慢性进行性神经疾病，主要包括阿尔茨海默病(AIzheimers disease，AD)、帕金森病(Parkinsons disease，PD)、亨廷顿舞蹈病(Hungtington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic later sclerosis，ALS)、脊椎小脑失调(Spinal cerebellar ataxias，SC)等，多发于老年患者。越来越多的资料显示神经退行性疾病已成为严重危害人类健康的神经系统疾病，其治疗与护理对病人、家庭乃至整个社会都会产生巨大的社会和经济影响。除了像ALS等极少数病种的病程进展较快(2～3年)外，其它绝大多数神经退行性疾病的发病缓慢，如AD、PD、HD等的病程可长达20年或更长。研究发现，神经退行性疾病是由多种不同原因导致的，包括神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损、谷氨酸受体活性过高、活性氧水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、折叠错误的蛋白质形成增加或降解不充分、炎症过程、病毒感染、细胞核或线粒体DNA突变以及RNA或蛋白质的加工过程不正确所致的特殊蛋白质或脂质部分功能的损失或增加等因素。虽然诱发这些疾病的病因和病变部位不尽相同，但它们都有一个共同的特征，即发生神经元的退行性病变和凋亡，并最终导致个体死亡。

流行病学和实验研究均显示，神经退行性疾病的发生和发展与某些微量营养素的代谢存在着密切的联系。如微量元素、某些维生素等，了解这些营养物质在神经系统生理活动中的作用将有助于神经退行性疾病的预防和治疗。

1 微量元素与神经退行性疾病

研究显示，各种神经退行性疾病可能存在一个共同的机制：特定蛋白质在中枢神经组织异常聚集，具有氧化还原活性的微量金属离子与这些特定蛋白质进行相互作用，破坏了脑内具有超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性的物质，使神经细胞易被氧化，最终导致神经细胞功能性死亡[1]。这些反应都是由于富集在脑内神经组织的微量元素与特定易受攻击的蛋白质的异常相互作用造成的。

1.1 铁

铁是人体必需的微量金属元素，参与机体的氧化代谢过程，脑铁对脑组织功能活动极为重要。作为辅因子，脑铁参与脑内许多重要的生理生化过程，包括DNA、RNA和蛋白质的合成，髓磷脂的合成和神经髓鞘的发生与发展，以及多巴胺等神经递质的合成。脑铁及其生理平衡在脑的功能活动中具有十分重要的作用。脑铁平衡取决于脑铁代谢蛋白：转铁蛋白受体和铁蛋白。铁和铁蛋白对脂质过氧化和神经细胞损害均有不良影响，铁主要通过Fenton反应产生·OH引发脂质过氧化链式反应，产生大量自由基，对蛋白质和细胞膜造成损伤，从而导致神经细胞变性、坏死。由于脑组织中Fe2+含量较高，且富含大量多不饱和脂肪酸，而多不饱和脂肪酸对自由基攻击特别敏感，加入铁螯合剂后，可明显减轻这种自由基造成的损伤。所以，铁和铁诱导的氧化应激在神经退行性疾病中的作用更具特殊意义。铁在脑内过多沉积可引发一系列病理反应，进而损害神经细胞，最终导致各种脑疾病发生，如各种神经退行性疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病等。最近研究显示脑铁异常增高的原因可能是由于某些脑内铁转运蛋白表达失控[2,3]。

铁代谢异常与阿尔茨海默病的发生、发展密切相关。阿尔茨海默病于1907年被德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Alois Alzheimer描述，目前已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的人类第4位死亡原因，受到了越来越多的重视。AD的主?±硌卣鞅硐治-”洳课淮罅糠从π孕切徒褐氏赴錾⑸窬赴湫纬衫夏臧?senile plaques，SP)、神经细胞内形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)。老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)。Aβ多肽是由跨膜蛋白淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid protein precursor, APP）经过切割生成的多肽片段，在AD发病机制的研究中，Aβ多肽的聚集和沉积一直被认为是中心环节。而且越来越多的研究提示氧化应激参与了AD神经元的变性过程，与AD的发病有关。铁的聚集能增加脑对氧化应激的易感性，研究发现在AD患者脑的神经炎性斑块中铁含量增高[4]。另外，磁共振成像显示，AD患者尾状核及苍白球内铁离子的水平也显著升高，据推测铁离子与转铁蛋白结合的障碍是脑内铁离子升高的主要原因。铁离子可催化氧化还原反应而导致氧自由基产生，Zhou等用磁共振成像术证实，AD额叶皮层用FeSO4刺激后自由基产生较对照组高22％。自由基增多可导致Aβ过量生成与积聚。脑铁增高可能通过以下几个途径参与AD的发病：①铁可通过分泌酶的作用促进APP的形成；②铁可增强Aβ对细胞的毒性；③增高的铁和铁蛋白与老年斑和神经元纤维缠结的形成有关。

PD是继阿尔茨海默病(AD)之后的第二大神经退行性疾病，常见于中老年人，在40岁以上人群中发病率超过0.1％[5]。以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍为典型临床特征。其主要病理学改变是中脑黑质致密部大量多巴胺（DA）能神经元选择性死亡和残存神经元内Lewy小体的存在。黑质致密部选择性DA能神经元死亡导致纹状体DA含量下降，致使DA和乙酰胆碱(Ach)递质失衡，从而产生少动-强直症状。

许多研究表明氧化应激反应和自由基损害在PD中起重要作用。在PD病人中脑黑质内存在铁离子浓度升高，二价铁离子催化的脂质过氧化在黑质变性中发挥着重要作用[6]。在PD患者脑组织中，运铁蛋白水平普遍降低，铁的浓度升高，高浓度铁可增加黑质DA能神经元对氧自由基的易感性。正常黑质中铁含量很高及铁在PD患者DA能神经元内堆积的事实表明铁参与了PD的病理过程[7-9]。PD的发生可能与神经细胞的摄铁过程有关。研究证实，人乳铁蛋白受体（LfR）在脑内的过度表达与PD病人脑区高铁形成有关。乳铁蛋白（Lf）可作为铁螯合剂以抵抗氧化应激造成的毒性反应，但Lf的合成与释放可加重损伤。如果LfR及Lf过量，则可导致神经元内的铁过量积累，以致引发随后的神经元变性坏死。有人提出，铁和铁诱导的氧化应激是神经退行性变化生的共同机制[10]。

1.2 锌

锌与人体健康息息相关，为许多生理和生化功能所必需。作为多种金属酶和金属蛋白的结构和功能成分，锌可影响细胞代谢的许多方面，如：免疫功能、抗氧化防御、生长发育等。锌在中枢神经系统（CNS）中分布广泛，对CNS的功能和结构有重要影响，许多谷氨酸能神经元的突触小泡中都含有丰富的锌，锌在CNS中可作为一种神经调质而发挥着重要的作用。在正常浓度下，补锌能延缓AD的进展。

锌是人体必需的一种微量金属元素，脑组织中许多酶类和神经递质的合成均有锌参与，锌含量不足或过高时均能引起机体相应的生化过程紊乱，而导致神经退行性疾病的发生。对AD患者尸检表明，Cu、Zn、Fe等过渡金属离子浓度在患者脑内沉积物中异常增高。而大量研究证实这些金属离子与Aβ多肽的相互作用是AD发病过程的重要环节。锌参与DNA及RNA聚合酶、胸腺嘧啶核苷激酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等200多种重要酶的合成与激活。锌缺乏可影响神经递质的合成以及含锌酶的合成和活化（尤其是清除自由基的酶，如Cu/Zn-SOD），导致自由基清除受阻和神经细胞损伤以及脑功能障碍，出现脑组织细胞的萎缩、衰老、死亡，从而发生AD。对缺锌而患有AD的老年人，应适当补充锌或含锌高且易于消化吸收和利用的食物。

铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn－SOD）是重要的含锌抗氧化酶之一，能清除超氧化物阴离子自由基，目前该酶与帕金森病发病关系倍受重视，多数研究报道PD患者该酶功能下降，该酶功能下降是否与锌的代谢紊乱相关有待进一步研究[11,12]。

1.3 铜

人体内有30种以上的蛋白质和酶都含有铜。如Cu2+是酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶、细胞色素氧化酶等氧化酶的必要组成部分。铜参与造血过程，主要是影响铁的吸收、转运和利用。铜还参与机体的免疫功能，并参与SOD的构成，在抗氧化及对抗过多自由基的毒害方面具有重要作用，尤其是对脑神经细胞以及心、脑血管硬化、老年性痴呆的发生和发展均起着重要的作用。

铜被认为是AD的致病物质之一，在AD患者的脑皮质、海马和皮质脉管系统均存在高浓度的铜。大量证据表明，Cu等金属离子在Aβ多肽沉积过程中发挥了重要作用。普遍认为金属离子可与Aβ多肽单体序列中的3个组氨酸螯合。当体内的铜和锌达到亚微摩尔浓度时，Aβ多肽单体就可以聚集成纤维丝状物质。Cu／Zn选择性螯合剂可以提高聚集后Aβ多肽多聚物的溶解度。其可能机制是：APP的代谢异常导致铜和锌体内平衡的异常，从而引起Aβ多肽单体的沉积；而Aβ多肽单体的聚集使其成为接受体，吸收金属离子并使金属离子离开APP而与自己结合。据报道，AD患者脑中略显酸性的环境使得这一反应更易完成。

在AD病人中，可以观察到氧化应激的新陈代谢信号和氧化应激与抗氧化系统反应的系统信号。合成的Aβ诱导脂质过氧化反应，并通过产生细胞内H2O2而产生毒性，它能被过氧化物/H2O2清除剂清除。有研究证实Aβ调节的细胞内H2O2的产生引起细胞死亡，这一反应也可受到铜的影响。铜能通过增强Aβ的氧化而影响它的新陈代谢和神经毒性。铜与Aβ的相互作用不但产生H2O2，而且对Aβ诱导的神经毒性有协同效应[13,14]。

铜代谢异常可引起Wilson病，Wilson病是由于铜缓慢沉积在豆状核、肝脏和角膜等组织而导致相应脏器功能障碍的一种隐性遗传病，主?硐治短逋庀岛透蔚乃鹕恕Ｆ渌鸷κ怯赏亩拘砸鸬模庠な竟嗟耐傻贾屡两鹕。蛭猈ilson病和帕金森病具有同源性，甚至有学者称Wilson病是帕金森病的变异类型[15-17]。

另外，铜代谢异常还与ALS的病理过程有关。ALS是一种选择性累及上下运动神经元的神经变性疾病。ALS以患者进行性肌肉无力为特点，患者多在发病后几年内死于呼吸衰竭，是成年人导致瘫痪的常见疾病之一。ALS患者中，约有5％～10％为遗传性(常染色体显性遗传)，称为家族性肌萎侧索硬化症(family amyotrophic lateral sclerosis，FALS)。分子遗传学研究表明，20％的FALS患者体内的Cu／Zn SOD发生了基因突变(Cu／ZnSOD1)，证明超氧化物歧化酶与此病有直接关系。与FALS相关的SOD1的突变能引起氧化损伤，或变异SOD1具有相悖和异常的特性，导致SOD1聚合物在相关的运动神经元及神经胶质中的形成，使体内自由基平衡紊乱，并产生神经细胞毒性。具有氧化还原反应金属催化位点的抗氧化酶是潜在的毒性前氧化剂[1]。研究表明，游离Cu2+是一种多功能催化剂，在单独存在的条件下具有SOD活性，并具有与SOD1相同的速率常数。SOD1蛋白的作用之一是发挥Cu2+的这种活性，而抑制Cu2+可能的其他反应。这不但是SOD1的突变如何引起FALS的病理学基础，而且是众所周知的毒性蛋白如Aβ如何具有氧化功能的基础。

1.4 锰

锰是机体必需的微量金属元素之一，可作为酶类的组成部分或激活剂参与许多生化反应。慢性锰中毒可损伤中枢神经系统，抑制神经末梢突触释放神经递质，破坏突触传递功能。锰还能影响多巴胺、乙酰胆碱、组织胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质的作用和代谢，从而对脑组织产生严重的损害作用。

20世纪以来，人们对以锥体外功能障碍和神经精种症状为特征的锰神经毒性已有充分认识[18]。长期接触高浓度锰烟尘会产生慢性锰中毒，锰中毒早期以神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱为主，继而可出现明显的锥体外系神经受损和震颤麻痹症状，其临床表现与病理及神经生化都酷似神经退行性疾病-帕金森病，病变部位位于基底神经节的纹状体(豆状核、尾状核)、苍白球、丘脑和脑干神经节。

锰过量时酪氨酸羟化酶和多巴胺脱羧酶受到抑制，而酪氨酸羟化酶是合成多巴胺的限速酶，因此使多巴胺的主要合成环节发生障碍，使脑内的多巴胺水平降低，从而导致帕金森病。另外，锰还可通过破坏其他微量元素在中枢神经系统的平衡状态而产生毒性作用。锰可经血脑屏障进入脑组织，锰在脑内的迅速蓄积可影响铁、锌、钙和铜等在中枢神经系统内的含量和分布。目前，研究较多的是锰过量导致神经细胞内钙稳态的失衡，认为其在锰神经毒性方面发挥着相当重要的作用。锰中毒可持续刺激钙调蛋白（CaM），引起CaM构象发生变化，使之调节作用发生紊乱，进而损害锥体外系的生理功能而出现典型的帕金森综合征表现。而且，锰还可通过抑制ATP的合成和耗竭体内巯基等一系列作用，损伤神经细胞内线粒体和内质网等钙隔离系统，使它们对钙的贮存及释放作用失调，导致胞液Ca2＋浓度升高，引发各种生化功能紊乱[19,20]。

2 维生素与神经退行性疾病

维生素是维持人体正常生理功能所必需的一类微量营养素，维生素代谢异常会严重影响机体的健康状况，成为各种疾病发生、发展的基础。许多研究显示，维生素代谢异常也会对神经退行性疾病的发生和发展产生重要影响。

2.1 抗氧化维生素

研究证实，神经退行性疾病的发生、发展与脑组织的氧化应激存在密切的联系。脑内氧化应激主要由脂质过氧化、自由基形成、蛋白质氧化、硝化酪氨酸、糖代谢终产物以及DNA/RNA氧化等过程介导[21,22]。天然抗氧化维生素，如VA、VC、VE以及β-胡萝卜素等，对中枢神经系统具有明显的保护作用，有可能应用于神经退行性疾病的辅助治疗，不失为一种有效而安全的改善患者症状和生活质量的好方法。

AD患者脑中存在的大量Aβ具有很强的神经毒性，可引起蛋白质氧化和脂质过氧化，使自由基生成急剧增多，对DNA/RNA造成损伤，引起神经元细胞的死亡，许多自由基清除剂均可抑制此过程的发生[21-24]。人群研究显示，对AD患者和AD高危险人群用VC和VE进行干预可显著降低AD的发病率[25]，而对65岁以上老年人用维生素和微量元素混合制剂（包含VA、VC、VE、β-胡萝卜素、生物素、叶酸以及锌、硒、铜等）干预1年后可明显提升其认知功能，从而可能会推迟或防止AD的发生[26]。动物实验研究也表明，VE干预后AD大鼠的海马齿状回和CA1区β-APP反应阳性神经元数目明显减少，β-APP呈弱阳性表达，说明VE可降低β-APP在脑内的过度表达，从而抑制Aβ的产生和沉积，达到防治AD的效果。

研究中发现，PD患者血浆VE、VC浓度明显低于正常人，差异有显著性意义，且血浆VE、VC浓度与PD患者的病情和病程呈负相关。VC、VE能够明显提高缺氧损伤神经细胞的抗氧化能力，对大脑神经细胞缺氧损伤恢复有促进作用。二者联合作用优于单独作用，其作用强度依次为：VC+VE＞VE＞VC。

2.2 同型半胱氨酸相关维生素

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)已被证实是动脉粥样硬化的独立危险因子，近年的研究表明Hcy与某些神经退行性疾病的发生、发展和预后有密切的关系。某些B族维生素，如VB12、叶酸和VB6在Hcy的代谢过程中作为酶的辅因子发挥着非常重要的作用，叶酸、VB12或VB6缺乏可引起血浆Hcy水平升高，从而引起大脑功能的损伤，并引发或促进神经退行性疾病的发生和发展，因此，对体内Hcy和相关B族维生素水平进行干预有可能达到预防和治疗神经退行性疾病的目的。

Hcy即2-氨酸-4巯基丁酸，是营养必需氨基酸-甲硫氨酸(Met)代谢的中间产物。Hcy既不存在于膳食中，也不构成蛋白质，在体内由Met脱甲基而生成。Hcy的血浆正常浓度为5～15μmol·L-1。Hcy的代谢途径主要有两条：一是转硫途径，Hcy与丝氨酸经胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)的催化生成胱硫醚，胱硫醚则进一步分解生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需磷酸吡哆醛(VB6)作辅酶；二是重甲基化途径，Hcy重甲基化生成Met，此途径由Met合成酶(methionine synthase, MS)催化，所需甲基由N5-甲基四氢叶酸提供，而N5-甲基四氢叶酸是由N5,N10-亚甲基四氢叶酸经亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydro-folate reductase, MTHFR)催化而来。VB12和叶酸是重甲基化途径的重要辅因子。

VB12、叶酸、VB6在Hcy的代谢中作为重要的辅因子起着十分关键的作用，而CBS、MS和MTHFR则是Hcy代谢的关键酶，其中任何一个环节出现故障均可导致Hcy的代谢紊乱，使血浆Hcy水平升高，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia）。研究显示，高同型半胱氨酸血症与脑血管病和某些神经退行性疾病的发生、发展密切相关。随着对神经退行性疾病发病机制及防治措施的深人研究，有关Hcy和B族维生素缺乏与这类疾病的联系日益成为人们认识和防治神经退行性疾病新的突破点。

人群研究和动物实验都证实，高同型半胱氨酸血症与AD之间存在着密切的联系。在10项老年痴呆与Hcy关系的研究中，有8项表明老年痴呆患者血浆的Hcy水平明显高于对照组[27-29]。1998年McCaddon等研究了30例65岁以上临床诊断为AD的个体，发现其血浆Hcy水平与Cambridge认知能力检查评分显著相关[30]。一项新近的研究显示，血中Hcy水平升高可能增加患AD的危险性，认为Hcy是痴呆和AD的独立危险因素[31]。

叶酸、维生素B12、维生素B6均可降低Hcy水平，而其中叶酸是最有效的。叶酸是Hcy代谢过程中的重要辅助因子，血浆叶酸水平是对血浆Hcy水平影响最大的因素之一。国内外的研究表明血浆Hcy水平与叶酸水平呈负相关，高同型半胱氨酸血症者较非高同型半胱氨酸血症者其血浆叶酸水平显著降低。Selhub等用交叉试验分析了1160例67~96岁老年人，排除年龄、性别和其他维生素的影响，发现血浆Hcy水平与年龄呈正相关，同一年龄、同一性别的Hcy水平与血浆叶酸水平呈显著负相关，与叶酸摄入量也呈负相关。Sturat的meta分析表明，相对维生素B12、维生素B6和维生素B2等B族维生素而言，叶酸降低血浆Hcy的能力最强，每日补充0.5mg~5.0mg叶酸可使血浆Hcy浓度平均下降约25%，而叶酸的长期治疗效果还有待进一步研究。维生素B12和维生素B6的作用相对弱一些，每天服用0.02到1mg维生素B12可使Hcy水平降低7%[32]。由此可见，血浆Hcy水平升高与机体叶酸水平有关，增加富含叶酸的饮食摄入有助于血浆Hcy水平恢复正常及减少发生神经退行性疾病的危险。

研究显示，Hcy与PD的关系也十分密切[33]。人群研究发现PD患者出现血清叶酸、维生素B12浓度下降和血浆Hcy浓度增高。动物实验显示叶酸缺乏能加重大鼠的帕金森病症状，并使血浆Hcy水平出现升高[34]，而且使帕金森病大鼠的多巴胺神经元对环境毒素更易感而发生功能障碍和死亡[35]。维生素B6缺乏与AD或PD有关，有报道称大剂量维生素B6可以明显减少PD患者的震颤。因为维生素B6能提高大脑多巴胺浓度，激动黑质纹状体通路多巴胺受体，改善多巴胺能神经元的功能。

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