学术报告厅

1.研究背景

由于生活条件的改善和医疗水平的提高，全世界范围内的人口平均寿命已越来越长，人口中中老年的比例在上升，世界正在步入老龄化，我国的情况也是如此。关注中老年男性健康和生活质量已经成为专业人员和全社会的共同责任。

1939年，Wernen首先提出“男子更年期综合征”这个概念[1,2]。当时提出这个概念只是根据50岁以上男子出现的症状和妇女更年期综合征相似，并无血清睾酮水平改变的证据[3]。由于睾酮是男性体内最重要的雄激素，它对于男性维持正常的性欲、促进蛋白质合成，特别是肌肉和生殖器官的蛋白质合成、促进骨骼生长与钙磷沉积和红细胞生成等发挥着重要作用，所以学者纷纷围绕血清睾酮水平改变来研究男子更年期综合征[4]。随着微量检测技术的进步，近20年来许多学者纷纷从不同的角度证明血清睾酮水平确实随年龄老化而减低[5，6]。其中比较有名的横向研究是马萨诸塞男子老龄化研究[7]，结论是男子从50岁以后平均每年血清游离睾酮(FT)下降1.2%，白蛋白结合睾酮(Alb-T)下降1.0%，总睾酮(TT)下降1.0%，而性激素结合球蛋白(SHBG)则升高1.2%。新近发表的巴尔的摩老龄纵向研究[8]进一步提供了血清睾酮随年龄老化下降的证据。这是一项老年生理学的开放注册研究，历时已超过40年，对象大多数是中产阶级，87%是白人。其中890例?瓯救萘砍渥阏吣扇敕治觯鄄炷甏?960年至2000年。研究结果证实年龄对总睾酮和游离睾酮指数(FTI，根据TT/SHBG计算)有独立的纵向影响，血清总睾酮的下降系数为-0.11mmol/L/yr，FTI为-0.05mmol/L/yr。巴尔的摩老龄研究从纵向证明血清睾酮水平随年龄老化而下降。于是奥地利泌尿学会在1994年欧洲的男科学研讨会上提出中老年男子部分性雄激素缺乏综合征（Partial androgen deficiency in aging male，PADAM）。这个概念在1998年2月被第一届国际老年男性医学会议所公认。这就是说，男性的雄激素分泌在青年期达到顶峰后逐渐下降。

脱氢表雄酮（DHEA）是20世纪的重要发现之一，是人体内合成的多种性激素的前体，在男性体内DHEA通过生物酶的作用，神奇地转化成雄烯二醇、睾酮、雌二醇等不同激素[9]，因而有美国科学工作者将其称为“激素之母”。睾酮的合成步骤见图1。正常成年男性体内部分雄激素从脱氢表雄酮（DHEA）转化[26]得来。即便如此，目前，DHEA在维持雄激素功能中所具有的作用仍然不确定，围绕DHEA在男性更年期综合征发病机制中的作用仍 然有较多争议。但普遍认为，男性最佳的身体功能总是伴随着最高的DHEA水平，低水平的DHEA与一般健康状态下降相一致，可以引起全身性的衰老，生活水平下降。美国麻省从事老年研究的Feldman（1994）等分析总结了40~70岁男子的性功能和活力，结果在测定的17种激素中，只有DHEA与ED具有直接的一致性[7]，随着DHEA水平的降低，ED的发生率增加。这个结果进一步被Reiter（2000）所证实。中老年男性的肾上腺功能与睾丸间质细胞的功能同步变化。但是，在肾上腺分泌的糖皮质激素保持稳定或轻微升高的情况下，具有微弱雄激素作用的DHEA却显著降低。

图1睾酮的合成与代谢

二氢睾酮（DHT）是T在5α-还原酶作用下的代谢产物，见图1中睾酮的合成与代谢。DHT的雄激素活性比睾酮更强。血清中二氢睾酮同睾酮一样，涉及到男性性征的发生、发育和生殖功能等多个环节。上面提到，随着年龄的变化，血清中的T、DHEA的浓度也有变化，致使DHT的浓度也发生改变。

图1给出了这些甾体激素的代谢过程及其相互关系。从图中可见，DHEA在机体内可以转化为睾酮和二氢睾酮。睾酮还可以在芳香化酶的作用下生成雌激素。随着年龄的变化，血清中的T、DHT、DHEA的浓度也有变化。其相互的关系也发生了一些变化。为了了解这些变化，本文采用新颖的液相色谱-串联质谱（APPI电离源）的方法定量测定了49例不同年龄的中国男性血清中T、DHT、DHEA的浓度，旨在初步研究血清中T、DHT、DHEA的浓度与年龄的关系，以便能对PADAM的研究提供合适的参考。

2.研究方法和对象

本研究中的49例对象均为北京地区成年男性

(1)近期有应用与本研究相关激素治疗者；

(2)性腺或肾上腺机能有异常者；

(3)重要器官严重疾病患者和内分泌病患者。

抽取血标本的时间均在上午6～10时。年龄范围：21～83岁。为了了解血清中T（总睾酮）、FT（游离睾酮）、DHT（二氢睾酮）浓度与年龄之间的关系，特将49例研究对象分为2组：第1组，＜40岁，26例；第2组，＞＝40岁，23例。

血清标本的测定：采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS法）进行。具体方法将另文报道。方法学的灵敏度：对于睾酮、二氢睾酮及脱氢表雄酮的最低定量浓度分别为20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml。方法学稳定，符合本研究的要求。

3.研究结果

49例男性血清睾酮、二氢睾酮和脱氢表雄酮含量测定结果见表1。睾酮、二氢睾酮、脱氢表雄酮随年龄的变化趋势图见图2。表2到表4所给出的是使用SPSS 10.0作简单的单因素方差分析结果。

统计学的结果显示，男性血清睾酮和脱氢表雄酮的水平在两组间有显著的差异，但二氢睾酮的差异不显著。

表1两组男性血清中睾酮、二氢睾酮和脱氢表雄酮的含量（pg/ml）

图2两个年龄组男性血清睾酮、二氢睾酮、脱氢表雄酮水平的比较

表2对两组男性血清中睾酮浓度的单因素方差分析结果

表3对血清中二氢睾酮浓度的单因素方差分析结果

表4对血清中脱氢表雄酮浓度的单因素方差分析结果

4.讨论

从本研究所得到的结果来看，这两组男性血清睾酮、二氢睾酮和脱氢表雄酮含量均呈现了有意义的变化。一方面总睾酮和脱氢表雄酮均呈现显著性的年龄相关性，即随着年龄的下降而显著降低；而另外一方面，二氢睾酮却并未呈现年龄的相关性。随着年龄增长总睾酮的下降是一个自然现象，其主要原因是下丘脑—垂体—睾丸轴老化的结果。但是就血清DHEA来说，其作为睾酮的前体物质，却也呈现与血清睾酮相似的变化趋势。这一点可能提示随着年龄的增长，血清睾酮的减少是来自于更高阶层的降低，而并非是睾酮本身代谢加速。此外脱氢表雄酮（DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)这些物质都是来自于肾上腺，这些激素前体物的生成减少是否也是导致老年人睾酮水平下降的重要因素呢？这一现象值得我们在今后的研究中进一步探讨。正常成年男性体内部分雄激素从脱氢表雄酮（DHEA）转化得来。围绕DHEA在老年男性雄激素部分缺乏中的作用仍然有较多争议。但普遍认为，男性最佳的身体功能总是伴随着最高的DHEA水平，低水平的DHEA与一般健康状态下降相一致，可以引起全身性的衰老，生活水平下降。美国麻省从事老年研究的Feldman（1994）等分析总结了40~70岁男子的性功能和活力，结果在测定的17种激素中，只有DHEA与ED具有直接的一致性，随着DHEA水平的降低，ED的发生率增加[7]。通常，DHEA的分泌水平随着年龄的改变较其他激素均要显著，DHEA在20岁达到分泌高峰，以后开始逐渐下降，40岁时，DHEA分泌水平仅相当于20岁分泌高峰的一半；50岁的男性DHEA水平仅相当于30岁男性DHEA峰值的30％；80岁时，仅相当于分泌高峰水平的5%。DHEA水平降低成为老年男性性腺功能低下者最具有稳定性的特征，因此，DHEA可以作为增龄的监测指标之一，对其进行深入的研究可能在抗衰老和男性更年期综合症中亦具有重要意义。

此外，有意思的是在我们的实验中，除了发现血清总睾酮的变化以外，本研究还发现了二氢睾酮水平并不随年龄而改变。这一现象也与国内张元芳等人的报道所一致[10]。张元芳等认为，这可能是因为在睾丸分泌睾酮减少情况下，二氢睾酮与来自于周围组织中的合成或释放入血有关。这里姑且不探讨导致这一现象的原因，仅就这一现象是否与老年男性常见的前列腺增生有关就是一个很有兴趣的课题。值得我们在以后的研究中继续探讨。

在本研究中，我们仅仅初步完成了对两个不同年龄组男性的激素水平测定和统计分析，样本量较小，可能不具有代表意义。此外，由于男性体内雄激素水平受多种因素的影响，比如用药、肥胖、不良生活方式和环境、精神心理作用、遗传，故所测定的结果尚不能完全代表中国男性人体正常身体状态下的激素水平，尽管如此，本文所报道的结果为我们今后的研究奠定了一个很好的基础。

参考文献：

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2.伊藤, 直树 等. 男性更年期的概念. 日本医学介绍. 2003, 24 (l1)：496-499.

3.李江源. 中老年男子部分性雄激素缺乏综合征( PADAM)的诊断和治疗研究进展. 中国男科学杂志. 2002，16(3):163-167.

4. Morales A. and  Lunenfeld B.. Investigation, treatment and monitoring of late-onsethypogonadism in males. Standards, Guidelines and Recommendations of The International Society for The Study of the Aging Male (ISSAM).

5.应俊, 姚德鸿, 张庆华. 血清睾酮、游离睾酮、双氢睾酮浓度与男性年龄关系的研究. 中国男科学杂志, 2000，14(1):13-15.

6.郑晓春, 陈淑英, 郑松柏, 杨俭英, 甘洁民, 金健华. 中老年男性血清辜酮、游离辜酮、双氢辜酮和性激素结合球蛋白含量的变化. Chin J Androl， 2003，17(4):242-246.

7.Gray A , Feldman A ,Mekinlay JB , et al . Age, disease, and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab，1991，73:1016-1025.

8.Harman SM ,Metter EJ , Tobin JD ,et al . Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab，2001，86:724-731.

9.Buvat J. Androgen therapy with dehydroepiandrosterone. World J Ural，2003，21(5):346-355.