学术报告厅

Research Progress on Probiotics in the Prevention and Treatment of Food Allergy in Children

钟燕

（上海交通大学医学院营养系，上海200025）

    食物过敏（food allergy）近年来的发病率呈逐渐上升的趋势，成为影响人类健康的全球性疾病［1］。据估计，全世界的平均发病率为4%~6%，主要影响人群为婴幼儿。目前对食物过敏的治疗策略仍以排除致敏食物为主，但该方法效果欠佳，一是会在很大程度上限制婴儿或儿童的营养摄入，容易导致营养不良的发生；另外随着各类新型食品成分和转基因食品的大量出现，很难做到完全避免食物抗原的摄入［2］。尽管市场上有一些专门适用于食物过敏患儿的特殊食品，但是这类食品通常价格昂贵，长期使用给家庭和社会带来巨大的经济负担。而近年来的研究结果显示，益生菌所特有的免疫调节作用可能对防治包括食物过敏在内的一些过敏性疾病具有一定作用。

    1 肠道菌群与食物过敏的关系

    有关食物过敏的发生机制现在认识还不是很清楚，其中包括遗传和环境两种因素［3］。流行病学研究证据提示，食物过敏发生率的增加可能与人类生活环境，尤其是卫生条件的改善有关，并提出了“卫生假说（hygiene hypothesis）”，认为随着现代环境卫生状况的改善，儿童尤其是新生儿期发生感染以及暴露于微生物的机率逐渐减少，引起机体免疫系统发育不成熟，出现免疫功能紊乱，从而导致食物过敏和其他过敏性疾病的发生率增加［4］。食物过敏通常在大家庭中发生相对比较少，这可能与家庭环境复杂，使婴幼儿接触微生物抗原的机会比较多，即发生感染的概率也相对比较多有关，从而对婴幼儿过敏性疾病产生了一定的保护作用。又如在非洲国家，由于卫生条件比较差，寄生虫感染非常流行，但在这些国家中，发生食物过敏现象却非常少；而在欧洲和北美等国家中，卫生条件比较好、寄生虫感染发生率比较低，食物过敏的发生率却非常高。有研究表明，寄生虫感染和过敏，都能使机体产生抗体IgE，但寄生虫感染能降低过敏疾病的发生［5,6］。与健康个体相比，食物过敏者除了体内特异性IgE水平显著升高以外，还存在Th1/Th2型免疫反应失衡，Th2型反应（分泌IL4，IL5，IL13等细胞因子）过强而Th1型反应（分泌IFNγ，IL12，IL18等细胞因子）受抑制［7］。而“卫生假说”认为适度的微生物刺激是形成机体正常免疫功能和口服耐受所必需的，有利于诱导Th0细胞向Th1细胞分化，同时抑制Th2细胞反应，从而起到免疫平衡作用［8］。

    近年来人群和动物研究结果均提示肠道菌群的构成与食物过敏的发生有关。生命早期肠道菌群的形成通过调节机体免疫功能而诱导免疫耐受的产生。与健康儿童相比，食物过敏患儿肠道内的有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌和梭状芽胞杆菌的数量低，而需氧菌如大肠杆菌和链球菌数量占多数［9］。一项在日本进行的研究显示，在早期发生食物过敏的婴儿与非过敏婴儿相比，肠道双歧杆菌菌种的构成不同，前者以成人型双歧杆菌（链状双歧杆菌）为主［10］。Core等对3~6个月婴儿肠道菌群的分析结果显示，发生湿疹婴儿的假小链双歧杆菌检出率更高。研究显示，无菌动物在无菌的环境下生长，若持续给予微生物接触，对动物免疫系统的成熟有很大的影响，并且现已被证实，无菌动物不仅对病原免疫应答缺陷，而且缺乏免疫耐受性。因此，对口服传递的抗原，Th2型免疫应答过度表达，最终导致过敏的发生。但给予这些动物口服添加无致病性的乳酸菌，能使它们重新建立口服耐受，并对宿主免疫系统的生长与成熟以及免疫调控起到了重要作用［11］。

    2 益生菌防治食物过敏的作用

    益生菌作为肠道微生态的平衡者和肠黏膜免疫系统调节者，最早是被用于特异性湿疹的临床治疗，并取得了较好的效果，之后有不少研究证实益生菌对预防和治疗食物过敏也有一定的作用。有研究者给予有过敏性疾病史的孕妇服用乳酸杆菌LGG（LactobacillusGG），其子女从出生后至6个月也给予LGG，结果婴儿过敏性湿疹的发生率较对照组下降50%［12］。同时，对过敏性湿疹高危婴儿进行4年追踪研究发现，53名服用LGG婴儿中有14名患过敏性湿疹，而服用安慰剂组的婴儿有25名发病［13］。这表明益生菌对食物过敏的发生具有一定的预防作用。研究发现LGG能下调过敏婴儿IgE抗体的产生，缓解牛乳过敏儿过敏性皮炎的症状。给予食物过敏动物益生菌之后，其OVA特异性IgE，总IgE和IgG1降低，肥大细胞脱粒和鼠尾上的症状有所减轻［14］。

    3 益生菌防治食物过敏的可能机制

    益生菌对食物过敏个体免疫功能的调节作用机制目前研究尚不清楚。益生菌可明显地调节健康者和过敏者单核细胞的吞噬能力。乳酸杆菌可以降低牛奶过敏者吞噬细胞过度活化的过程，这可以通过嗜中性细胞和单核巨噬细胞的吞噬细胞受体表达下调来证实。与此相反，当健康者食用含有乳酸杆菌添加成分的奶制品时，吞噬细胞受体出现上调现象。由于细胞因子在不同的浓度范围内具有不同的免疫调节效果，因此，这种吞噬细胞受体表达的不同可能与过敏时的基础水平不同有关。双歧杆菌和乳酸杆菌可增加IgA的产生，同时增强对有害抗原IgA的反应。因IgA反应的加强可以阻止一些潜在性食物致敏原对肠黏膜的侵入，下调肠腔的高反应性。有证据表明，益生菌可激活产生IgA的B细胞群，这可能与正常肠腔微生态环境组成成分的作用有关；另一方面也可能与阻止M细胞协助致病原通过肠道集合淋巴结，诱导过敏有关。此外，益生菌可介导CD4+Th的前体Th0向Thl分化。同时，益生菌对天然的食物蛋白也具有免疫调节作用。纯化的酪蛋白可上调牛奶过敏者体内IL4和IFN7的含量，而经乳酸杆菌GC降解后的酪蛋白可下调IL4的含量，但对IFNγ的释放无作用。

    另一方面，随着人们对肠黏膜面Toll样受体（Tolllike receptors, TLRs）的认识和深入研究，发现该受体可能是微生物发挥免疫调节作用时信号传导的门户蛋白。Toll样受体家族是从果蝇到人类进化中保留下来的高度保守分子家族，在启动机体固有免疫应答中发挥中心作用，目前已知的有11种TLR家族成员。TLRs作为一种模式识别受体（patternrecognition receptors, PRR），主要分布于免疫细胞以及同外界相通的腔道上皮细胞表面，在巨噬细胞、树突状细胞等专职抗原提呈细胞表面的表达尤其丰富，能够识别特异性的病原相关分子模式（pathogenassociated molecular patterns, PAMP），如细菌壁的脂多糖、多肽糖、胞壁酸等结构成分，以及细菌CpG DNA（非甲基化的含胞嘧啶—鸟苷酸DNA）基序结构。TLR能对不同的PAMP进行识别，并被激活，然后作用于细胞内的接头蛋白分子MyD88和Toll/IL1受体区域，通过信号途径可活化细胞内一系列信号分子，主要是NFκB途径的活化，导致包括细胞粘附分子、炎性细胞因子、急性期反应蛋白、转录因子及其亚单位、NO合成酶等基因的表达［12］。根据最近几项研究结果，提示益生菌中的双歧杆菌和乳酸杆菌可能主要是通过结构中的CpG DNA基序实现免疫调节作用，其特异性作用受体是TLR9，而缺失TLR9基因的鼠也无法从这些微生物受益［15］。研究发现，CpG DNA基序可以通过TLR9信号通路调节免疫功能状态而防治炎症性肠病的发生［16］。体外研究显示，CpG DNA基序与TLR9受体作用后，主要依赖MyD88/IRAK信号转导通路发挥作用，该通路是TLR9的下游效应因子，最终激活NFκB，之后进一步引起下游生物效应的发生，刺激机体免疫功能，如促使Th1型免疫反应，有利于IL12和IFNγ等细胞因子的产生，并抑制Th2型反应。

    迄今为止，益生菌对防治食物过敏的发生可能具有适度的作用，作用效果可能与实验设计、所选择的益生菌种类、补充时间等因素有关。因此，今后还需要更多的大样本随机对照研究以充分阐明益生菌在防治食物过敏中的作用及其作用机制，从而为食物过敏的防治找出一条切实可行的途径。

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