学术报告厅

The Preventive Role and Mechanism of SCFAs on Colon Tumor and the Inflammation of Intestinal Tract

孙建琴 徐丹凤

（复旦大学附属华东医院营养科，上海200040）

    短链脂肪酸是微生物发酵的重要终产物。在人体肠道中生成的SCFAs中，研究较多的是丁酸。丁酸对维持结肠健康起到重要作用，它不仅是肠道上皮细胞的能源来源，而且还发挥其他多种复杂的作用，如抑制结肠癌变、炎症与氧化应激。

    1 丁酸和结肠癌变

    1.1丁酸与结肠癌

    丁酸对人类肠道健康的有益作用之一就是预防和抑制结肠癌变。近来有研究认为，下调人体结肠癌组织中的丁酸运载体（MCT1和SMCT1）的数目［1］，使肠道细胞中丁酸的摄取和代谢减少，会影响结肠癌的发展。另外，SMCT1的活性和无瘤生存率呈正相关［2］。而且，在腺瘤性息肉或结肠癌病人的肠腔样本中发现，他们的丁酸与乙酸的比值低于对照组的健康人［3］。尽管有设计良好的动物模型已证明丁酸对结肠直肠癌的发生有保护效应［4，5］，但是仍缺乏直接证据证明丁酸对人体癌症发生有保护效应。
    目前了解丁酸对肿瘤发生的影响都基于体外细胞研究。众多体内外实验表明，肿瘤细胞株暴露于丁酸时，丁酸可诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞株增殖、促进癌细胞分化出更多表型，通过多种途径共同发挥抗癌作用［6］。人群（干预）研究大多关于SCFAs对肠道细胞增殖的作用。丁酸刺激细胞增殖通常局限于基底隐窝［7］。隐窝表面增殖区的扩大已被认为是癌症生成易感性增加的生物标志［8］。用丁酸灌肠剂治疗活动期UC病人两周后，结肠活组织检查可见隐窝上部的增殖率降低，增殖率值低于对照组的健康受试者［9］。

    1.2丁酸抗癌作用的机制

    丁酸可以预防和延缓结肠直肠癌的发生。尽管精确的机制尚未阐明，丁酸对细胞功能的影响可能是因为它可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)来调控基因的表达［10］。这可导致组蛋白的超乙酰化（hyperacetylation），增强转录因子对核仁小体DNA(nucleosomal DNA)的可及性。丁酸还有其他的细胞内靶目标（ntracellular targets），包括非组蛋白的超乙酰化，DNA甲基化改变，组蛋白磷酸化的选择性抑制和细胞内激酶信号系统的调节［10］。这种作用的多样性是丁酸调节基因表达的基础，从而影响细胞凋亡和细胞周期的关键调节。
    结肠癌患者中，肿瘤和血清中几种纤维蛋白溶酶系统（PPS）组分水平增加，导致肿瘤细胞表型更具侵袭性，预后更差。体内外研究证实，丁酸可通过降低血纤维蛋白溶酶原激活剂活性的方式，改变纤维蛋白溶酶原/纤维蛋白溶酶系统（PPS）组分的平衡。
    对多种结肠癌细胞株进行研究，发现丁酸还可以增强解毒酶谷胱甘肽s转移酶（转移因子）的活性，抑制促衰变因子（DAF）的表达［11］和激活转移金属蛋白酶原［12］，对肿瘤细胞的转移起抑制作用。最后，通过调节两种血管发生关联蛋白，血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子(HIF)1α，丁酸还可抑制肿瘤诱导血管生成［13］。

    2 丁酸与肠道炎症

    2.1 丁酸与结肠营养与防御

    肠道（尤其是结肠）上皮，终身都存在大量的微生物及其产物。因此，肠上皮细胞必须适时的发觉和应答这些肠道内物质引起的免疫攻击，把炎症控制在较低水平，维持肠道正常的生理状态。然而，在某些状态下，例如炎症性肠病，这种免疫控制就会被破坏。
    许多体内外研究证实，细菌代谢产物，如丁酸，可能会影响宿主免疫应答。由于丁酸是结肠上皮重要的能量来源，如果肠内SCFAs缺乏或丁酸无法氧化会导致结肠上皮营养缺乏，短期内会造成粘膜萎缩，长期会造成“营养性结肠炎”。有研究报道，手术（例如Hartmann氏手术）改行肠道后，出现炎性并发症时，会改变肠内丁酸的浓度和/或丁酸的氧化水平，肠道内SCFAs的浓度也显著下降［14］。溃疡性结肠炎（UC）病人粪便中丁酸的浓度有报告增加的，也有报告减少的，但是都高于改道性结肠炎病人的水平。此外也有报道称，氧化丁酸可以降低活动期UC病人肠粘膜的能力［15］，但稳定期UC病人体内丁酸氧化正常，这说明UC病人中肠道粘膜中丁酸氧化异常并不是主要缺陷。

    2.2 丁酸对结肠炎症的临床干预研究

    丁酸对结肠炎症的研究，大多数以中重度UC病人为重点。尽管有些对照研究没有发现使用含丁酸或SCFA混合物的灌肠剂对UC病人的有利作用或仅有临床改善趋势，但是大多数研究都显示，丁酸对临床指标和炎症指标有显著改善［17］。因为UC患者，尤其是有并发症者，不能长期使用直肠灌肠剂，因此给予口服可发酵的膳食纤维和含丁酸的肠溶片。这些药物(每天4g丁酸)结合5氨基水杨酸，或单独使用5氨基水杨酸，可明显提高轻中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动评分［18］。
    在结肠炎患者中进行的研究认为，肠道内给予丁酸或摄入膳食纤维不一定可以缓解全部患者的炎症和临床症状，但可改善活动期UC病人的炎症和症状。此外，在缓解期UC病人中得到的结果提示丁酸可能对预防炎症起作用。

    2.3 丁酸抗炎作用的机制

    除了作为肠道细胞主要的能量来源，丁酸还可直接发挥免疫调节作用。丁酸抗炎作用中最常研究的就是对核因子κB(NFκB)活化的抑制［19］。核因子κB是一种转录因子，可控制炎性细胞因子、趋化因子基因编码的表达，诱导炎症反应酶，如诱导一氧化氮合酶、环氧化酶2、粘附分子、生长因子，一些急性反应蛋白和免疫受体。在UC病人中研究，丁酸可以使粘膜中已增高的活性NFκB水平降低［16］。一些体内外研究已经证实，丁酸是通过抑制NFκB发挥抗炎作用的［20］。丁酸还可通过抑制干扰素γ产生和/或信号［21］和上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)［22］来发挥抗炎作用。PPARγ是一种配体活化转录因子，在结肠上皮细胞中高效表达，它通过活化来发挥抗炎作用。UC病人未发炎的结肠黏膜中PPARγ蛋白表达比对照组低60%［23］。
    通过特定的G蛋白偶联受体，GPR41和GPR43，丁酸以及其他SCFAs可作为信号分子被识别。这两个SCFA受体在免疫细胞中表达，大量存在于结肠黏膜中，它们可能在结肠黏膜对微生物活性的免疫监视中发挥作用［24］。现已发现的一些丁酸的抗炎活性机制，有助于观察结肠补充丁酸后对结肠炎症的临床效果。

    3 丁酸和氧化应激

    氧化应激是由于活性氧和活性氮的生产与抗氧化防御机制之间的不平衡产生的，导致脂类、蛋白质和DNA损伤等级联反应。一些证据表明，丁酸可以调节氧化应激。用丁酸预培养大鼠［25］或人类［26］的离体肠道细胞，结果显示H2O2诱导的DNA损伤显著减少。摄入抗性淀粉可以降低大鼠由高蛋白饮食引起的肠道细胞DNA损伤水平，这种DNA损伤和大鼠盲肠中丁酸的浓度成负相关［27］。
    丁酸降低氧化应激的机制目前仍不清楚。一般认为是丁酸影响DNA修复系统以及酶促或非酶促（抗）氧化剂系统的水平。另外，丁酸还可加强HT29细胞中谷胱甘肽S转移酶的活性［28］，增强大鼠动脉平滑肌细胞中过氧化氢酶的活性［29］。总之，丁酸通过影响细胞内抗氧化剂、DNA修复系统或（抗）氧化酶的活性，加强粘膜保护，防止氧化应激损伤，但人体内研究仍缺乏。

    结论
    近年来各种研究已经证实丁酸是肠道内一个关键的代谢产物。但是这些研究主要是体外研究，动物模型和一些临床干预研究。应该更多地强调人体内研究，以明确丁酸对健康和疾病的作用。

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