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The Effects of Antibiotic Residues in Milk on Intestinal Flora in Infants and Young Children

    近年来兽药残留引发的食品安全问题已引起业内人士和消费者的广泛关注。随着畜牧业和水产养殖业规模化和集约化生产不断扩大，为防治动物疾病、促进动物生长、改善畜产品品质，兽药在生产中被广泛使用，造成了畜产品中药物原形及其代谢产物的残留。我国在目前已相继出台了食品中兽药残留的最高限量和兽药管理规范，但抗生素在食品源性动物中滥用仍相当严重。

    1 乳类食品抗生素残留现状

    乳类食品中兽药残留超标现象仍然很突出。如邓冬云等［1］2002年5月至2003年9月采集了佛山市区销售牛奶及奶粉样品380份，进行抗生素残留状况检测，结果显示牛奶抗生素残留阳性率2658%；消毒牛奶和生牛奶的抗生素阳性率分别是1724%和3700%。刘维华等［2］2004年对银川地区部分牛奶样进行检测，检测结果检出率在222%~533%，牛奶中青霉素的残留量为432μg/kg，平均检出率为286%。陈怀宇等［3］2005年对泉州市市售生牛奶及消毒纯牛奶进行了抗生素残留的调查,检测中生牛奶阳性率18%，可疑率10%。2005~2006年周康等［4］对贵阳奶牛场基地的生鲜奶进行检测，结果检出抗生素阳性率总体为97%。高建新［5］2006年对婴儿奶粉及液态奶进行抗生素残留检测，国产婴幼儿奶粉中抗生素残留阳性率3440%，液态奶抗生素残留阳性率1527%，进口婴幼儿奶粉抗生素残留阳性率为0。2006年刘月淑等［6］对宁夏709份纯牛奶抗生素残留量的调查结果显示生鲜牛奶阳性率85%，市售成型包装纯牛奶阳性率93%。2005年从国家质检总局一项对中国北方市场的检测调查结果显示，在近800份乳品采样中，抗生素残留超标居不合格项目第一位。各项报道中检测到的乳中残留的抗生素种类主要有青霉素、阿莫西林、链霉素、庆大霉素、磺胺类、四环素和红霉素等。

    2 乳类食品中抗生素残留的原因

    乳品中抗生素残留的原因很多，包括：1）多数饲养者在大量不合理使用抗生素给动物治疗疾病的同时，又不遵守有关食品卫生法规和休药期的规定，在经济利益的驱使下任意宰杀和销售；例如：全世界累计约有22亿头乳牛，其中1/3患有各种类型的乳房炎，而青霉素是治疗牛乳腺炎的首选药物，同时也使其成为牛奶中最为常见的残留抗生素［7］。2）为了促进动物生长而大量使用抗生素饲料添加剂。抗生素促进动物生长的原因并不完全与其抗菌作用有关，有的是减轻抗生长因子的不良影响，减轻临床和亚临床症状；有的通过抑制肠壁增生从而提高肠道对养分的吸收；有的能减少有害微生物对必须营养物质的消耗，增加能合成养分的有益细菌的大量繁殖；有的通过改善蛋白质代谢促进营养物质的吸收而影响动物生长。金霉素、磺胺二甲基嘧啶、青霉素能刺激GH激素分泌增加，从而促进动物的生长。3）为了防止食品的腐败变质，人为地在动物性食品中添加抗生素，如：在牛乳中添加抗生素以防止鲜乳在卖出之前发生腐败变质。总之，在我们所食用的肉、禽、蛋、奶等动物性食品中，都已经有了兽用抗菌药的残留，兽用抗菌药残留问题已经成为“公认的食品安全隐患”。

    3 抗生素残留对肠道菌群的影响

    人食用含有抗生素残留的动物性食品后，一般不表现急性毒性作用，但长时间摄入低剂量抗生素残留的动物性食品，可能会引起人体过敏反应、造成肠道菌群失调、严重引起组织器官损害。其中对肠道菌群的影响主要表现为：1）导致肠道细菌产生耐药性。一方面是人体肠道菌株长期接触低剂量抗生素，产生耐药性；此外动物在经常反复摄入同一种抗菌药物后，体内部分敏感菌株也逐渐产生耐药性，成为耐药菌株，这些耐药菌株通过动物性食品进入人体，当人体发生由这些耐药菌株引起的疾病时，就会给临床治疗带来一定的困难，甚至延误正常的治疗过程。例如，长期食用低剂量的抗生素，能导致金黄色葡萄球菌耐药菌株的出现，也能引起大肠杆菌耐药菌株的产生。2）破坏肠道微生态环境，造成正常菌落失调。在正常条件下，消化道细菌主要存在于结肠，每克肠内容物大约含1014~1012个微生物，由500多种细菌所组成，有的对机体有益，有的对机体有害，当它们以一定比例存在时，各个菌群之间相互依赖、相互制约、相互作用，与其宿主和环境之间保持着物质、能量、基因流动的动态平衡。这种动态平衡状态不但不引起不正常或致病现象，相反对维系机体的健康具有非常重要的意义，称为正常菌群。肠道正常菌群对维持大肠正常功能具有重要作用,例如肠道正常菌群能分解上消化道不能消化吸收的物质膳食纤维,产生短链脂肪酸维持着大肠正常的生理代谢和营养作用；能促进结肠上皮细胞增殖和分化；具有生物屏障作用；以及具有免疫调节、抗衰老、促进造血功能等等作用。而食品中残留抗生素，有可能通过长期食用破坏人体肠道菌群的平衡，即菌群失调。一方面表现为腐败菌显著增多，对抗生素敏感的双歧杆菌、乳酸杆菌将会受到抑制而减少，这些有益菌群能抑制肠道致病菌、免疫调节和合成人体所需的B族维生素和维生素K，具有重要的生理功能。另一方面是肠道菌群比例失调，轻者引起大肠菌和肠球菌减少，重者正常肠道菌群显著减少，过路菌增多，引起肠道异常发酵及各种肠炎，甚至出现伪膜性肠炎。总之菌群失调将造成消化道微生态环境紊乱，从而导致长期腹泻或引起维生素缺乏，危害人体健康。

    4 婴幼儿肠道菌群的建立与演变

    婴幼儿肠道正常菌群以拟杆菌属数量最高，其次是双歧杆菌、肠杆菌、产气荚膜梭菌和乳酸菌属［10］。其建立和变化大约经历了4个阶段：1）新生儿时期，生后第一天肠杆菌是优势菌，其次是肠球菌、葡萄球菌和类杆菌；生后2~3天双歧杆菌出现，6天左右双歧杆菌成为优势菌可持续1~3个月，与大肠杆菌的比例为100∶1［8-9］。2）哺乳期，双歧杆菌仍为优势菌，其次肠杆菌、肠球菌、乳杆菌和类杆菌。3）辅食添加时期，肠球菌和类杆菌数量增加，但双歧杆菌、肠杆菌仍然占有优势。4）断奶期，肠杆菌、肠球菌、乳杆菌和类杆菌逐渐上升，双歧杆菌数量下降。这种菌群的建立与演变过程受胎龄与分娩方式、喂养方式、生活环境和抗生素的影响。总体上，对人体有益的双歧杆菌、乳酸杆菌所占的比例较成人高，有利于婴幼儿抵抗肠道致病菌的侵袭。

    5 抗生素对婴幼儿肠道益生菌的影响

    有关抗生素对婴幼儿肠道菌群影响的研究已有报道，Bennet等［11-12］比较抗生素对足月儿和早产儿肠道菌群的影响，发现生后2周没有用抗生素的小儿中90%有双歧杆菌的定植，50%有类杆菌定植。治疗量抗生素的应用会引起患儿粪便中80%～90%检测不到厌氧菌,而需氧菌(如克雷伯杆菌)过度繁殖,有5%～10%患儿粪便中仅能检测到梭状芽孢杆菌,是可能导致伪膜性肠炎的菌株。Agarwal等［13］研究指出极低出生体重儿肠道菌群的多样性和菌落计数,与开始使用抗生素的时间有密切相关性。国内也有类似报道,如：王宗升等［14］报道：治疗量抗生素导致新生儿肠道菌群紊乱,艰难梭菌大量增多，引起急性粘膜性坏死性肠炎等。在对双歧杆菌、乳酸杆菌对抗生素的敏感性研究中邱宏端等［15］和Masco等［16］均报道双歧杆菌对青霉素、氯霉素、红霉素、四环素和万古霉素很敏感，而Delgado等［17］的研究显示人体肠道分离到的双歧杆菌、乳酸杆菌对氯霉素、亚胺培南很敏感，双歧杆菌对头孢噻吩敏感，而半数乳酸杆菌对它耐受；所有分离到的双歧杆菌对万古霉素敏感，而有一株乳酸杆菌对它耐受；大约30%的双歧杆菌和5株乳酸杆菌耐受四环素；多株双歧杆菌和乳酸杆菌对红霉素和洁霉素耐受。国内刘建华等［18］采用低剂量恩诺沙星在离体肠道模拟系统对肠道菌群的影响进行了研究，结果显示恩诺沙星可部分抑制产气荚膜梭菌、青春双歧杆菌和直肠真杆菌的生长。提示长期食用含抗菌素的食品对婴幼儿肠道有益菌群可能有抑制作用，结果需要进一步的研究证实。
    总之，奶类是婴幼儿的主要辅食，婴幼儿断奶后至3周岁期间平均每日饮用奶量400~500ml。婴幼儿肠道菌群的建立和维持很大程度上受奶类辅食的影响，因此奶中抗生素残留对婴幼儿带来的危害可能最大。

参考文献：
1邓冬云,余淑冰,梁景涛等佛山市区牛奶及奶粉中抗生素残留状况调查［J］ 中国热带医学,2004,4(3):470-471
2刘维华,倪泽成,夏国振等银川地区部分牛奶青霉素残留情况的调查［J］中国动物检疫，2004，21(5)：34-36
3陈怀宇,黄周英,林育腾泉州市售牛奶中抗生素残留的分析［J］泉州师范学院学报(自然科学),2005,23(4):100-104
4周康，张莉贵阳市生鲜牛奶中抗生素检测模式初探贵州畜牧兽医，2006，30（5）：33-34
5高建新，卢兆芸等婴幼儿奶粉及液态奶中抗生素残留调查分析［J］中国卫生检验杂志,2006，16(11)：1365-1367
6刘月淑等709份纯牛奶抗生素残留量的调查分析宁夏医学杂志，2007，29（5）：470-471
7曹立亭, 吴俊强, 胡松华 奶牛乳房炎的综合防治［J］动物健康养殖, 2007, (103):22-24
8Yoshioka H, Fujita K, Sakata H,et al Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in infants and children  Bifidobact Microflora  1991,10:11-17
9张琳，邱学澄，李素娥新生儿肠道菌群的动态观察及临床意义中国微生态学杂志，1993，5（3）：25
10张水平，刘黎明，孙晓勉等婴幼儿肠道菌群与辅食添加状况的相关性研究［J］中国妇幼健康研究，2007，18（6）：461-466
11Bennet R, Eriksson M, Tafari N et al Intestinal bacteria of newborn Ethiopian infants in relation to antibiotic treatment and colonization by potentially pathogenic Gramnegative bacteria  Scand J Infect Dis  1991,23:63-69
12Bennet R,Eriksson M,Norb CEThe fecal microflora of 13monthold infants during treatment with eight oral antibiotics［J］ Infection, 2002,30(3):158-160
13Agarwal R,Sharma N,Chaudhry R, et al Effects of oral Lactobacillus GGon enteric micro flora in lowbirthweitht neonates［J］J Pediatr Gast roenterol Nutr,2003,36:397-402
14王宗升,宗自库,韩全乡等 新生儿抗生素相关性腹泻临床研究［J］实用儿科临床杂志,2003,18(8):613-616
15邱宏端，林娟，林海英等，双歧杆菌对抗菌素的敏感性与抵抗性  福州大学学报，2002，2：134-136
16Masco L, Van Hoorde K, De Brandt E et al Antimicrobial susceptibility of Bifidobacterium strains from humans, animals and probiotic products  J Antimicrob Chemother  2006，58(1):85-94
17Delgado S, Florez AB, Mayo B et al  Antibiotic susceptibility of Lactobacillus and Bifidobacterium species from the human gastrointestinal tractCurr Microbiol 2005，50(4):202-207
18刘建华，陈杖榴，柳阳伟等低浓度恩诺沙星在离体肠道模拟系统中对人体肠道菌群的影响［J］