学术报告厅
老年人的蛋白质摄入量和骨病
Protein intake and bone disorders in the elderly René Rizzoli*Patrick AmmannThierry ChevalleyJeanPhilippe Bonjour
（Bony diseases division, centre collaborateur de IOMS pour Iostéoporose et les maladies osseuses, département de médecine interne,hpital cantonal universitaire, CH 1211 Geneva 14, Switzerland）
王劲译自Joint Bone Spine, 2001, 68(5)∶383-392.
摘要：营养不良、大多数显著的蛋白质缺乏，不仅通过减少骨量，而且通过改变肌肉功能来导致骨质疏松性骨折的发生。此外，营养不良与骨质疏松性骨折发病率增加有关。生长调节素系统（IGF1）可能直接涉及老年人髋部骨质疏松性骨折及其并发症的发病机制。低IGF1水平是髋骨骨折的危险因素。维生素D和钙摄入量合适的研究对象，给予纠正自然蛋白质摄入量不足的蛋白质补充量可增加循环血中IGF1，改善髋骨骨折后的临床结局，和预防股骨近端骨矿物质密度的丢失。补充蛋白质也可明显减少住院患者康复治疗的时间。这些资料强调了适量营养素摄入量在骨质疏松性骨折防治方面的重要性。
关键词： 骨折；IGF1；营养；骨质疏松症
引言
引起老年人骨质疏松症形成的多种因素中，营养缺乏显然是关键的。老年人中高度流行数种营养缺乏，并且似乎髋骨骨折患者尤其普遍。正如许多报告证实的，远低于推荐的每日供给量的蛋白质摄入量不仅危及峰值骨量的获得，也危及衰老期间骨量的维持。此外，通过增加跌倒的可能性和减少骨量，蛋白质营养不良可增加骨质疏松性骨折的风险。蛋白质营养不良增加跌倒风险可归因于肌肉萎缩和运动协调及反应时间和肌肉强度等保护机制等的受损。最后，营养低下个体的软组织虚弱的保护作用不能有效地衬垫骨骼，因而增加了对骨质疏松性骨骼的机械负荷。
蛋白质缺乏与骨质疏松性骨折
许多研究发现蛋白质摄入量与骨或钙磷代谢间关联的证据。已确定，膳食中太少或太多蛋白质对钙平衡的负面影响。传统膳食富含动物蛋白质的国家有较高的髋骨骨折率间接提示高蛋白质摄入量可能对骨骼有负面影响（表1）。另一方面，髋骨骨折率在期望寿命最长的国家较高。几项观察研究评估了蛋白质摄入量与骨折风险间的关联。护士健康研究累计10年以上，随访了70000名护士，较高动物蛋白摄入量的对象髋骨骨折风险倾向较低。然而，同样在该研究中，高动物蛋白质摄入量的对象的前臂骨折较普遍。在第一次全国健康和营养调查（NHANES I）中，低能量摄入量、低血清白蛋白水平或肌肉萎缩患者的髋骨骨折更为普遍。然而，支持膳食蛋白质对髋骨骨折保护作用的最大争议来自在Iowa州的30000多名女性的前瞻性纵向研究。采用食物频率问卷评定蛋白质摄入量，并将摄入量分成4等分。相对于摄入量最低等分的研究对象，摄入量最高等分的对象髋骨骨折风险明显降低（相对危险度=033）。调整年龄、身高、奇偶、吸烟、饮酒、激素替代疗法应用和体力活动水平等后，相对危险度是044。动物蛋白比植物蛋白对相对危险度的下降更大。另一项主要评定牛奶蛋白摄入量的研究中，牛奶摄入量高的对象髋骨骨折的相对危险度较低。重要的是，血清白蛋白水平，作为蛋白质摄入量的标志物，在许多研究的髋骨骨折患者中都是低的。挪威一项前瞻性研究发现髋骨骨折与非乳类动物来源蛋白质间没有关联。相反，高蛋白质和低钙摄入量的对象骨折风险增加。
蛋白质摄入量与骨量
许多横断面研究寻找骨矿物质密度（BMD）和自然蛋白质摄入量间的关系（表2）。大多数研究发现高蛋白质摄入量对象的骨量较高。这种现象在绝经前期女性身上尤为明显。老年就医患者中，低蛋白质摄入量者其股骨颈BMD低且身体机能受损。高蛋白质摄入量和BMD值较高的患者住院4周后，身体机能明显改善（如上楼梯的能力）。日本和美国女性的研究发现桡骨BMD和蛋白质摄入量间存在正相关。当用血清白蛋白代替食物频率问卷调查资料确定蛋白质摄入量时，发现髋骨骨折患者BMD与血清白蛋白水平成比例。这些横断面研究结果仅仅是参考性的。部分Framingham研究中的纵向随访研究显示，男女性的近端股骨的BMD变化与蛋白质摄入量呈负相关（表3）。
很少有研究发现高蛋白质摄入量对BMD有副作用等令人信服的证据。美国一项女大学生的横断面研究中，蛋白质摄入量约2g/kg bw仅与所研究的一条前臂的BMD值下降有关。综合这些研究表明，适量蛋白质摄入量是维持骨骼完整性所必需的。因此，尽管能量摄入量随年龄逐渐下降可能与能量消耗下降相称，但蛋白质成比例减少可能对机体数个系统有副作用，包括骨骼肌和骨骼。
蛋白质摄入量与骨质疏松症
老年髋骨骨折患者普遍存在营养不良。营养不良者在住院期间仍然营养摄入不足会恶化预后。一项涉及50天精确测量食物摄入量的营养调查显示，即使患者食物摄入充足，其摄食量仍不能满足股骨颈低BMD值的髋骨骨折患者的需要。所有食物种类都不足。因此，可能很难强行分离老年患者蛋白质不足和能量不足的特异效应。营养干预包括肠内或肠外给予食物补充剂或口服蛋白质补充剂以纠正低蛋白摄入，这些营养干预与改善髋骨骨折患者临床结局有关。口服途径较肠内或肠外途径有明显的实用性和心理上的优势。有关口服补充剂的研究中，尽管每天给予20g补充蛋白，但每天总蛋白摄入量处于推荐每日供给量范围的下限（08g/kg bw）。因此，不存在蛋白质摄入过量的风险。补充措施充分地改善了骨折患者在康复中心的康复进程。虽然补充措施的平均期限是30天，但补充措施结束后6个月，发现并发症发生率（压痛、重度贫血、肺部或肾脏感染，44% vs 87%）和死亡率（40% vs 74%）明显减少。老年髋骨骨折患者住院时间不仅取决于医疗因素，也取决于患者的社会地位。口服补充措施研究中，整形外科和康复科中给予口服蛋白质补充剂的患者的总住院时间明显短于对照组的患者（均值，24d vs 40d）。尽管髋骨骨折患者补充蛋白质和能量的有利作用因而被令人信服地确立了，但有趣的是确定是否这些作用仅与补充蛋白质有关而不是与补充能量有关。这通过进行一项平均年龄82岁的髋骨骨折患者结局的临床试验来确定。比较2组蛋白质含量不同的营养补充剂组。能量和矿物质含量相等。蛋白质补充组的临床结局明显好于对照组（有利结局：79% vs 36%对照组）。该结果证实营养补充的益处仅与蛋白质摄入量增加有关。
第二步是证实是否通过口服补充剂纠正蛋白质营养不良会影响BMD。为了研究此假设，我们进行了一项最近髋骨骨折的骨质疏松症患者的随机双盲安慰剂对照试验。所有患者处于疾病的同一阶段，大多数年龄很大，并且许多人有营养缺乏。补充措施包括20g牛奶超滤的蛋白质。82名患者（平均年龄807±12岁）随机分配至蛋白质补充组或能量相同的安慰剂组。处理期是6个月。给予所有患者每天550mg钙，并且自研究开始均给予200000单位剂量的维生素D以纠正任何潜在的的维生素D缺乏。与对照组相比，蛋白质补充组前白蛋白水平增幅较大，表明依从性好。同样地，蛋白质补充组的IGF1和IgM水平增加更多（表4，图1）。与早期研究一致，髋骨骨折后纠正蛋白质缺乏与有利结局显著增多及住院患者康复治疗时间约减少25%相关。将基线期变量输入多重回归模型以确定住院患者康复治疗时间的预测因子。基线期血清IGF1、二头肌强度和对蛋白质补充组的随机化可解释该参数30%以上的变异（r2=0312，P＜00001）。这支持纠正近期髋骨骨折患者蛋白质缺乏可能与增加循环IGF1水平有关的假设。同样地，蛋白质补充组并发症较低发率与IGF1可能改善免疫功能的假设一致。这种生长因子显示促进免疫活性细胞分化及调节免疫球蛋白分泌（图2）。BMD受蛋白质补充影响的最初假设得到证实：骨折1年后，对侧近端股骨测量的BMD减少了仅一半的预期数量。
蛋白质摄入量与骨代谢间关系中IGF-1的作用
综合上述资料，引发了令人兴奋的可能性，即纠正老年虚弱对象的低蛋白质摄入量可预防IGF-1增龄性下降，因而有利于预防跌倒或甚至维持BMD水平。法国一项纵向研究显示低循环IGF-1水平可预测骨质疏松性骨折的发生。
有大量证据显示衰老与蛋白质摄入量、骨量和循环IGF-1水平等有关。实验和临床研究提示膳食蛋白质能够通过影响IGF-1的合成与活性而促进合成代谢。膳食蛋白质摄入量影响肝脏合成IGF-1及其在血浆中浓度。蛋白质缺乏与循环IGF-1水平下降并导致肝细胞对生长激素作用的抵抗和加速IGF-1的代谢。发现营养不良患者存在低循环IGF-1水平，其营养不良相关原因有多种，包括消瘦、神经性厌食、腹部疾病和HIV感染。再投食与增加IGF-1水平有关。此外，适量蛋白质摄入量能够预防伴随营养缺乏的IGF-1下降。蛋白质缺乏使数个靶器官对IGF-1不敏感。喂饲低蛋白饲料的生长期大鼠给予IGF-1也不能纠正骨骼的线性生长，尽管这项研究中给予的IGF-1剂量维持了正常的循环IGF-1水平。
为了评价皮质骨和小梁骨中早期细胞的反应，比较2组已完成线性生长的雌性大鼠。一组喂饲正常饲料，另一组喂饲低蛋白饲料。2组饲料的能量含量一致。2周后收集组织形态学和生化资料。同期，低蛋白组血浆IGF-1明显下降。接着，为了研究对IGF-1的细胞反应，给予药理剂量的重组10天。在10天期末收集同样的组织形态学和生化资料。14天后低蛋白组，骨膜的骨形成明显减少且矿物质沉积率下降，表明成骨细胞的补充和活性都减少了（图3）。蛋白质摄入正常（15%酪蛋白）大鼠给予重组IGF-1 IGFBP3复合物后，增加了骨膜骨和小梁骨的形成，表明成骨细胞的补充和活性都增加了，而同样的复合物对低蛋白组大鼠的这些变量不起作用。成年大鼠早期骨细胞对等能量蛋白质限制的反应对所研究的骨细胞类型是特异的：限制蛋白质2周后，骨膜骨形成减少而小梁骨形成没有变化。此外，低蛋白膳食诱导成骨细胞对位于2层膜的IGF-1抵抗。这些提示蛋白质不足对象的循环IGF-1水平下降和/或成骨细胞对该生长因子的抵抗可能对骨膜成骨细胞活性的改变起关键作用。同时，这些资料也指出用IGF-1处理蛋白质不足患者可能不能改善骨骼的状况。
为了研究蛋白质不足对骨质疏松症形成的特异性作用，制定一种实验成年大鼠模型。喂饲大鼠低蛋白但能量含量正常的饲料以便任何变化能够特异地归因于蛋白质不足。皮质骨和海绵状骨部位的BMD下降。这种BMD下降早于血浆IGF-1水平显著下降（-40%）。低蛋白膳食也改变激素状态，导致2个月后动情周期停止。为了确定是否低蛋白膳食的效应是由激素缺乏介导的，切除了低蛋白膳食大鼠的卵巢。2种干预处理对骨骼的负面效应证明是附加的，提示不同的作用机制（图5）。组织形态学研究和骨重建生化标志物检测显示，低蛋白膳食诱导的BMD和机械强度下降伴随骨形成和骨吸收失偶联。蛋白质限制也影响雄性大鼠骨骼；喂饲同样低蛋白饲料的成年雄性大鼠皮质骨和小梁骨变薄，机械强度下降及骨形成与骨吸收间失偶联，尽管这些变化的发生慢于雌性大鼠。
成骨细胞产生的局部IGF-1也能受到环境中氨基酸的影响。以时间—浓度依赖方式，精氨酸或赖氨酸增加培养的鼠科成骨细胞IGF-1和胶原的产生。同样地，在羊肝细胞培养物中，生长激素与氨基酸内容物协同控制IGF-1的产生和表达。这些资料清楚地表明细胞环境中蛋白质和氨基酸内容物对骨细胞和肝细胞IGF-1产生起重要影响作用。因此，蛋白质摄入量可能不仅调节循环IGF-1水平也调节某些靶器官中IGF-1的产生。
其他相关机制
除了IGF-1的产生，蛋白质缺乏也伴随一些细胞因子的变化，如γ干扰素（INFγ）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、或转化生长因子β（TGFβ）等。循环TNFα和白细胞介素-6（IL6）水平通常随增龄而升高。已有报道慢性心衰恶病质患者的BMD与TNFα水平间存在负相关，提示细胞因子在骨丢失方面的可能作用。TNFα在激素缺乏相关性骨丢失、胰岛素抵抗和一些靶器官对IGF-1抵抗等方面起关键作用。同样地，有报道给低蛋白膳食大鼠喂饲某些氨基酸增加肝脏TNFα产生。几项观察指出氨基酸代谢与TNFα间有关联。因此，给消瘦儿童再喂以牛奶而不是蛋白时，其氨基酸氧化较不显著。在这种状况下，氨基酸分解和合成与TNFα水平相关。调节许多细胞因子合成与活性的营养素摄入量能力及这些细胞因子控制骨重塑的主要作用揭示了与营养素摄入量有关的许多细胞因子发挥控制骨骼研究的途径。
结论
大量证据显示骨骼内稳态和骨质疏松性骨折风险受食物摄入量影响，尤其是正在纠正蛋白质营养不良者。生长激素/IGF-1/靶器官轴和多种细胞因子等在调节骨内稳态方面起枢纽作用。然而，与防治骨质疏松症的蛋白质摄入量相关的确切机制还没有完全阐明。