学术报告厅

    骨软化
    骨软化是以在骨转换或骨内外膜等位置新骨样组织矿化缺乏为特征。这导致未矿化骨基质的堆积。骨基质的平均矿物质含量因而下降，且骨骼变软。生长期儿童，骨软化不但涉及骨组织（骨软化），而且也涉及生长板（佝偻病）。佝偻病因而描述了生长板软骨缺乏矿化及其形态学结果。骨骼特征包括头骨和肋骨软化、胸腔畸形和长骨畸形（弓形腿和外翻足畸形）。缺乏矿化导致面积骨矿物质密度和骨矿物质含量下降。放射学上，典型的佝偻病特征发生于长骨生长板，并且多见于尺骨远端或在近膝部的胫骨和股骨生长板处。该病特征包括骺板加宽、生长板与干骺端间失去清晰的分界线及失去临时钙化区。

    骨质减少和骨质疏松
    骨质减少是骨质疏松的先兆症状，简单定义为骨量减少（确切的说是骨的缺少）。骨质减少的结构基础是小梁骨厚度下降或数量减少和/或骨皮质厚度下降。目前儿科学中还没有一般公认的骨质疏松定义。然而，儿童不应仅根据骨矿物质密度的统计学分布来诊断骨质疏松。从儿科医师的角度，当骨的坚固性不能适应机械需要时骨质疏松就出现了，因为骨量低至一定程度（骨质减少）且轻微损伤即已发生骨折。
    因此，在没有矿化缺陷时，如果说存在单位体积组织的骨量减少，则定义为骨质减少/骨质疏松。如果说骨矿化不良则意味着矿化缺陷或骨软化。因为这些情况的预防和治疗的策略是不同的，所以明确区分它们是重要的。

胎儿和出生后骨发育的生理学和病理生理学

胎儿和出生后期间的骨骼适应

图2出生后股骨骨干横断面生理性变化。在前6个月期间，外圈骨径（直径，d）增加约50%，而骨皮质（1）厚度轻度下降。整个股骨纵向物理密度（3）下降约30%，尽管皮质骨物理密度（2）下降仅7%。差异是因为骨髓腔相对较大，而骨髓腔中不含骨矿物质。即使整个骨骼的物理密度下降，但绝对矿物质数量增加了58%。然而，这些骨发育的最重要方面是机能上的，即因为骨几何学的变化，骨强度增加了约3倍。复制得到了Rauch和Schoenau（Journal of Bone and Mineral Research, 2001, 16∶597-604）的同意。

    出生后，即发生了骨骼系统对子宫外环境重要的出生后适应。在出生后1个月内，长骨骨矿物质密度（物理密度）下降约30%。这大多数是因为骨髓腔迅速增加，其增加要快于骨皮质的横断面（图2）。这个过程通常称为“婴儿生理性骨质疏松”。然而，这是否说明了出生后功能骨强度实际下降了则是可疑的，因为大多数儿童骨质疏松——骨脆性增加——的重要判断标准是缺乏的。
可以估计早产儿存在相同的出生后适应效果，不同的只是他们比足月儿发生的更早。许多研究在预产期时将早产儿和足月儿的骨进行了比较，结果发现早产儿的骨矿物质质量和/或骨密度较低。这种比较方法是可疑的，因为早产儿已经开始了出生后适应过程，而足月新生儿还没有开始。因而，这些研究中发现的差异可能不一定是早产儿骨病的信号。
    这些出生后骨骼变化的原因不完全清楚，但可能是产生后机械刺激的变化对这些适应起了重要的作用。经常胎动冲击子宫壁是阻力练习的宫内形式，结果，机械刺激在宫内要更高。出生后，婴儿活动一般没有太大阻力，因而对骨骼的负荷要小得多。因此，为了改善肌力和长骨的功能强度，似乎刺激早产儿的肌肉骨骼系统是合理的。事实上，最近的证据显示被动运动范围锻炼引起骨矿物质质量增加，并有助于减少上述的早产儿出生后骨矿物质密度下降。

骨质减少和骨质疏松的原因

    有机骨基质矿物质沉积不足或吸收增加是骨质减少和骨质疏松的原因。这可由慢性病引起，如神经肌肉失调、长期糖皮质激素使用、内分泌疾病、营养不良、或缺乏机械刺激。尽管前几项是被广泛公认的，但机械刺激的重要性长期被新生儿学所忽视。然而，骨骼发育是为了满足功能需要，因而骨发育以抵抗每日生活中施加在骨上的机械力。机械力的大小及骨骼对其感觉和反应性的能力对骨矿物质含量和骨结构布局及骨强度起主要影响作用。在生理情况下，主要的骨应变来自肌肉收缩而不仅来自被动的重力。按照Frost提出的力学稳态模型，骨组织不断监控机械力引起的形变（图3）。这种监控工作可能是通过骨细胞网络进行的。当骨形变远离目标，骨细胞发出信号给效应细胞，而效应细胞接着改变骨结构和骨量及由此的骨强度。通过这些适应变化，骨形变回到可接受的范围，且内稳态得以维持。控制骨强度以适应机械力变化的这个反馈被称为骨发育的功能模型。这种肌肉-骨相互作用的重要性对宫内发生肌张力减退的新生儿尤为明显，这类新生儿可能在出生时已经存在骨折了。然而，正如前述，在出生后阶段，尤其是早产儿，机械刺激可能是一种预防骨丢失的重要治疗工具。

图3基于力学稳态理论的骨发育功能模型。骨发育受骨形变和骨强度间反馈环（黑箭头）的调节。在胎儿和出生后生长期，这种内稳态系统被迫不断去适应外界挑战。结果，骨的坚固性不断被“向上”适应。然而，在不活动期间，骨的坚固性也可能被“向下”适应，即骨变得虚弱了。营养、激素和其它因素在各环节调整该调节反馈环（灰箭头）。复制得到了Rauch和Schoenau（Pediatric Research, 2001, 50∶309-314）的同意。

宫内矿物质积累

    在胎儿期，血浆钙和磷水平高于分娩以后的水平。相对于成年期所见的血清浓度，胎儿循环血中降钙素水平也升高，并伴有低水平的PTH和维生素D活性代谢产物，25(OH)D和1,25(OH)2D。胎儿在孕末期血浆钙浓度高于母体，提示需要经胎盘主动转运。然而，影响经胎盘转运钙的因素未确定。总共30g钙蓄积于胎儿体内，其中大多数是在孕末期蓄积的。
    最近资料提示，在足量基线摄入量的人群中母体补充钙对新生儿骨矿物质质量没有明显影响。据估计，妊娠期钙吸收增加主要满足胎儿钙需要。因此，美国现没有推荐妊娠期增加钙摄入量超过成人1000mg/d和青少年1300mg/d的足量摄入量。有限资料与妊娠期钙目标摄入量是一致的，此目标摄入量至少接近适龄的足量摄入量。然而，据推测，特定情况，包括多胎妊娠或青春期妊娠等可能对胎儿和母体的骨矿物质状况会产生特殊的风险。

出生时矿物质内稳态的生理性变化

    出生时当剪断脐带时，钙和磷的供应立即中断。全血离子钙迅速下降，约至16h时达到最低点10～12mmol/L。出生后随着血浆钙下降，PTH浓度立即升高，并且在最初24～48h间升高数倍。可以预计新生儿这种PTH升高被用以通过增加破骨细胞代谢活性来维持钙的内稳态。破骨细胞前体细胞的募集、激活和融合为确保满足长期钙需要量而提供机制。尽管耦合骨吸收的新骨形成的机制不清楚，但适当的新骨形成应该伴有分娩后PTH所刺激的破骨细胞活性增加。结果，在出生后早期，长骨骨干直径的增加超过骨矿物质质量的丢失，从而维持（或改善）骨强度（图2）。

早产儿骨软化/佝偻病的原因

    早产儿，尤其是出生体重低于1500g（极低出生体重，VLBW）者与足月儿相比，有较高的显著矿物质缺乏的风险。大龄儿童，骨软化/佝偻病通常是由于缺乏矿物质的供应或摄取。尽管一些营养素在早产分娩母亲乳汁中最初是增加的，但钙、磷、蛋白质和其他骨矿物质营养素在未强化人乳中含量是不足以满足VLBW婴儿生长需要的（表1）。然而，引起骨软化/佝偻病的关键因子是缺乏磷。血清磷水平下降，且没有足够底物与有机骨基质结合。

    对骨软化风险的早产儿的评价包括检测筛查血清总钙或离子钙、磷和碱性磷酸酶活性。凭经验估计，早产儿碱性磷酸酶活性可接受上限可能是成人参考值范围上限的5倍。因此，当血清碱性磷酸酶活性大于800IU/L，尤其当血清磷浓度同时低于45mg/L（＜1，45mmol/L）时，应该考虑骨软化。然而，必须想到血清碱性磷酸酶是3种同工酶的总和：骨、肝和小肠等。由于该原因，血清酶水平的升高不一定是矿化缺陷的信号，也可能是因为高生长率或肝功能紊乱。
    尽管过早的骨软化基本上是矿物质摄入不足的疾病而不是维生素D缺乏，但不清楚早产儿发生了多少维生素D依赖的钙吸收，尤其是在出生后最初几周内。已有的资料表明，婴儿足够的25OHD浓度伴有相对低的膳食摄入量。所有婴儿（包括早产儿）应该每天接受400IU维生素D以避免骨软化或佝偻病；没有证据表明，更高的剂量或维生素D活性代谢产物使用赋予了任何额外的益处。

早产儿和新生儿矿物质的需要量

    足量底物（包括矿物质）的供应明显是骨组织合成的前提。然而，仅在骨形成确实需要时才利用这些底物。它们的需要量由2个因素决定：骨长度增加和骨横断面积的增加及由此的骨强度（骨宽度和皮质骨厚度等增加）。足月新生儿在孕末期已储备了大量矿物质，并在分娩后接受足够的矿物质底物以满足正常生长和发育的需要。相反，早产儿不同因为其在出生时处于十分快速生长和矿物质蓄积期，表现出对骨软化的易感。因此，骨软化的临床证据发生在30%～50%的喂以未强化人乳或为足月而不是为早产儿设计的配方乳粉的VLBW婴儿。即使给VLBW婴儿喂以180～200ml/d乳汁，假设钙吸收率70%而磷为80%，则仍仅提供了宫内所吸收钙和磷水平的1/3。学术团体共同的意见是所有出生体重低于1500g的婴儿将会得益于额外的强化。一些用于早产儿和新生儿牛奶的成分显示在表1。
    尽管宫内和宫外环境存在差异，但许多作者假设早产儿照料的目的应该是达到宫内钙蓄积率。然而，不知道是否婴儿确实得益于达到该目的。最后，好像不管是否达到宫内钙蓄积率，这些婴儿的骨骼都将要适应于机械需要。

尿钙和磷的排出量

    太快增加早产儿矿物质的供应，尤其长期肠内营养不良后，可导致迅速增加钙和磷的吸收。因此，增加了形成高钙尿症、肾钙质沉着症和肾结石等（所谓“再灌食综合征”）的风险。相反，肠钙吸收下降通常伴随磷吸收增加，因而导致高血磷、高磷酸盐尿症和代谢性酸中毒等。后者的状况来自不健康的早产儿的报道，这些婴儿分娩后不久即开始被喂以含有大量强化人乳的膳食。
    因此，早产儿应该控制血清钙和磷（3周龄前每周1次，3周龄及以后每2周1次），并测定尿钙和尿磷排出量（随机尿，3周龄开始）。因为全天每次尿样体积可能不同，按如下公式，钙（和磷）与肌酐（Cr）的比值应该与24h尿肌酐平均排出量相关：

24h尿钙（磷）排出量（mg/（kg·d））=Ca (P)/ Cr随机尿（mg/kg）×9mg Cr/（kg·d）
或24h尿钙（磷）排出量（mmol/（kg·d））=Ca (P)/Cr随机尿（mmol/mmol）×008 mmol Cr/（kg·d）
早产儿尿钙和磷升高或下降的诊断思路见表2。简而言之，可应用下面4条经验方法。
1、假如出现高血磷、高磷酸盐尿和高钙尿中2种情况，则应该考虑补充磷。
2、假如出现高血磷、高磷酸盐尿和高钙尿，则应该开始或增加补充钙。
3、骨软化/佝偻病一般以如下情况为特征：高钙尿、高磷酸盐尿、高血磷、甲状旁腺功能亢进以及血清碱性磷酸酶活性增加等。
4、应用上述一种或多种血清和尿参数不能检测骨质减少或骨质疏松。

结论

    骨发育的研究长期集中于骨矿物质质量和骨矿物质密度的变化。通常的治疗性干预仅通过各种营养手段企图最大化骨量。然而，这种理论研究的方法没有直接针对与临床相关的问题，即骨发育的功能目的是什么？从功能角度，骨应该不是尽可能的重，而是必须尽可能坚固。因此，创造条件刺激骨变得更坚固是重要的。
    早产儿的骨病现在比20世纪80年代更少见，当时报道了极高的骨折率。这通常被认为只是改善营养管理的结果。然而，同期通风次数和固定大大减少，这在改善骨发育方面可能起重要作用。通过主动利用图3所示的肌肉-骨骼间关系，可达到临床治疗的进一步改善。对VLBW婴儿进行的体力活动计划已显示相对于不锻炼的对照组，每天锻炼四肢抵抗被动阻力5～10min的VLBW婴儿可增加体重、去脂组织、前臂长和骨矿物质含量。我们建议，功能骨生理学能够用于改善早产儿和新生儿骨发育的策略制定。