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作者简介
王丹华，女，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院儿科主任、教授、博士生导师，并担任中华医学会围产分会中青年委员、中国优生优育协会儿童发育专家委员会理事、卫生部新生儿窒息复苏项目专家指导组成员、新生儿科杂志等编委、国家自然科学基金、教育部基金、科技部期刊等评审专家等。
１９７７年毕业于第二军医大学，１９９２年于中国协和医科大学获硕士学位，在北京协和医院工作至今。１９９６～１９９７年曾赴美国宾夕法尼亚大学费城儿童医院ＮＩＣＵ进修。
十余年来从事儿科新生儿专业，在新生儿呼吸急救、围产期缺氧缺血性损伤的防治、新生儿营养支持策略、早产儿的系统管理、高危儿的发育评价和早期干预、新生儿重症监护病房院内感染的监测与控制等方面有丰富的临床经验。承担过卫生部、医科院及医院的多项临床科研项目，多次获得医院医疗成果奖。已在主要专业期刊上发表论文四十余篇，参与著书多部。
作为研究生导师，先后指导或协助指导多名硕士生和博士生完成了有关“吸入ＮＯ治疗急性缺氧后肺动脉高压”、“吸入ＮＯ对胎粪吸入新生猪的影响”、“高频振荡通气治疗胎粪吸入新生猪肺动脉高压”等实验研究和“ＮＩＣＵ早产儿的细菌定植与感染”、“ＮＩＣＵ中早产儿营养状况的初步探讨”和“谷氨酰胺在极低出生体重儿胃肠外营养中的应用”等临床研究。
英国南安普敦大学环境流行病学专家Ｂａｒｋｅｒ教授在１９８６年提出了慢性疾病由胎儿起源的学说。从那时起，Ｂａｒｋｅｒ教授和世界各地的学者经过大量的研究，证实了人类早期营养与后续生命健康有着密不可分的关系，这一观点目前得到人们的一致认可。世界卫生组织在２００４年有关健康的全球战略草案中特别指出孕产妇和早期婴儿的营养与健康的重要性，强调其对整个生命历程的影响，从而为我们的临床医学和预防医学领域揭示了一个崭新的研究方向，将会显著影响公共卫生和健康干预的政策。
慢性疾病的胎儿起源学说
慢性疾病主要指心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、肥胖、肿瘤、阻塞性肺疾病等。据世界卫生组织统计在全球每年５７００万死亡人数中，有５９％死于慢性疾病，而在发展中国家达７９％。
冠心病、Ⅱ型糖尿病这些所谓的“西方疾病”存在一个长期不可解释的特点，就是这些疾病在一个国家的贫穷和不富裕地区发病率最高。在英国，冠心病发生率最高的地区是历史上的贫困地区和偏远的农村。２０世纪６０～７０年代进行的一系列研究没能找出可以用来解释这个地区高发病率的特殊原因。这里人们的生活方式与其它地区一样，唯一的生物学差异是身材较矮和血压略高。
２０年前，Ｂａｒｋｅｒ教授和他的同事们基于对英国１００万死于冠心病病人的详细分析发现了一条非常重要的线索，即以往婴儿死亡的地域分布与这一代存活的成人冠心病的发病率非常相似。那时北部工业城镇十分之一以上的婴儿在１岁前死亡，主要在新生儿期死亡，原因是低出生体重。而同一代人在５０年后冠心病的死亡率高出全国平均水平的２０％，相反在东南部富裕的农村婴儿死亡率只有二十分之一，冠心病发病率低于全国平均水平。随后的研究证实了低出生体重与冠心病的关系。他们调查了当时５０岁以上、有出生记录和１岁时体重记录的１０６３６名中老年人。发现随着出生体重的增加冠心病的风险系数降低，且这种风险与１岁时的体重关系最明显。
相隔十年之后，欧洲、美国和印度的研究也验证了低出生体重与冠心病的相关性。许多来自世界各地的的报告陆续表明低出生体重预示中风、高血压和Ⅱ型糖尿病的发病危险性增加。美国的一项队列研究开始于１９７６年，对年龄在３０～５５岁的护士１２万余人的健康状况进行调查，到１９９２年最终７０２９７人完成研究，每２年一次以问卷形式调查其心肌梗塞、心绞痛、冠状动脉重建术及中风的发生率。发现随着出生体重的增加，心血管疾病的发生风险降低。印度调查了迈索尔医院１９３４～１９５４年出生的中老年人５１７名，冠心病发病率与出生体重显著相关：出生体重＜ ２５公斤者发病率１１％，出生体重＞３１公斤者发病率仅２％；在出生体重＜ ２５公斤并且母亲孕期体重＜ ４５公斤的人群中，冠心病发病率达２０％。瑞典对１９１５～１９２９年出生的１４６１１人进行研究证明，出生体重与心血管疾病的死亡率成反比，心血管疾病的死亡风险与出生体重而不是与胎龄有关。
荷兰对在１９４４～１９４５年饥荒年代出生人群的研究发现，母亲在妊娠早期营养摄入不足者较中、晚期营养摄入不足者所生子代发生冠心病的风险大大增加（８８％ ｖｓ ０９％ ｖｓ ２５％），高血脂、肥胖的发生率较高；冠心病患者的出生体重较低，头围较小；早、中期营养摄入不足者所生子代发生阻塞性肺疾患较多；晚期营养摄入不足者所生子代发生糖耐量减低较多等，表明母亲孕期的营养状况直接影响下一代的后续健康。
同时荷兰的调查发现，处于饥荒年代的女性在４０年后发生乳腺癌的机率明显增加，尤其当时２～９岁的女孩。
中国协和医科大学的流行病学专家们对１９４８年７月～１９５４年底在北京协和医院出生的６２８名单生子进行追访调查，摘录出生记录，并进行身体测量和标准口服葡萄糖耐量试验。Ⅱ型糖尿病和糖耐量减低患病率随出生体重、出生体重指数（ｐｏｎｄｅｒａｌ ｉｎｄｅｘ，ＰＩ）和头围测量值的上升而下降。出生消瘦（ＰＩ＜２４ｋｇｍ３）伴成年肥胖（ＢＭＩ≥７５百分位值）组患病率最高（４３８％）；出生时脂肪较多（ＰＩ≥２８ｋｇｍ３）且成年消瘦（ＢＭＩ＜２５百分位值）组患病率最低（８３％）。母亲孕早、晚期ＢＭＩ与子女成年期糖负荷后２小时血糖浓度呈负相关。此外，出生体重、ＰＩ和头围还与空腹和糖负荷后２小时血浆胰岛素水平呈负相关。对调查对象目前的ＢＭＩ、生活习惯和经济水平进行调整后，上述出生指标与成年期糖耐量和胰岛素间的联系依然存在。结论是中国人群中存在低出生指标与成年期Ⅱ型糖尿病和糖耐量减低的联系，其机制可能是通过母亲孕前低ＢＭＩ导致胎儿营养不良，产生胰岛素抵抗的途径。出生消瘦与成年期肥胖间的协同作用决定其患病率。
自２００３年９月起，北京协和医院历时一年半完成了目前我国人数最多、时间跨度最大的一项关于宫内发育迟缓与老年慢性疾病关系的队列研究。对１９２１～１９５４年间出生的２００２位“协和婴儿”进行出生记录的调查和全面体检，以发现在糖尿病、心脑血管等疾病方面存在的危险隐患。初步结果发现，糖尿病４２％，颈动脉彩超异常４９％，腔隙性脑梗塞或慢性脑缺血占８％。在患有糖尿病的人群中，其出生体重、身高和头围均低于无糖尿病的人群。这种出生体重与日后疾病相关性的生物学基础是发育的可塑性。在发育阶段单一基因型可对环境变化产生一系列结构和功能上的适应。每个人与其他人的差异不仅来自出生时基因的差别，还来自基因表达在发育阶段时所受到的如营养和其他因素的影响。在机体发育过程中，器官和系统的发育要经过一段对环境敏感且易变的时期，对多数器官和系统而言这一关键时期是在胎儿期。发育的可塑性使胎儿有可能更好的适应环境，如母亲营养不良，胎儿会产生适应性反应如减少身体大小和改变代谢，以利用有限的营养，帮助自身在出生前后存活。发育阶段基因表达的变化会改变一个人在成年阶段对环境的反应，低出生体重的人在成年更易受到肥胖、营养不良和心理－社会压力不良后果的伤害。
宫内营养不良导致日后慢性疾病的机制包括：①肾脏细胞数减少：低体重儿的肾脏体积较小，肾单位的数量也少，经过每个肾单位的血流量就相对增多。长期下去会导致未成熟肾单位的死亡，继而血压升高，如此周而复始形成恶性循环；②激素和代谢的调整：营养不良的胎儿会形成一种“节俭”的方式来处理营养物质，其组织对胰岛素的作用产生抵抗，减少运送到肌肉组织中的糖，以维持一定的血糖浓度来保证大脑的发育，从而为日后发生Ⅱ型糖尿病留下隐患；③易感性：低体重儿日后在不利的生活环境中更易受到伤害，如芬兰的研究证明了低收入对成年男性冠心病发病的影响。低收入者发病率高，而这种关系仅限于宫内发育迟缓和出生时瘦小的人群（ＰＩ＜２６ｋｇｍ３），出生体重正常的男性则能耐受低收入对冠心病的这种作用。
婴幼儿期的生长发育与慢性疾病：
为了证实出生后早期营养对远期的影响，英国自上世纪８０年代开始了一项多中心的营养干预临床实验，对象是９２６例出生体重＜１８５０克的早产儿。应用２种方法进行研究：研究Ⅰ分为２组：分别单一喂库存母乳或早产配方奶１５９例，母乳喂养＋库存母乳或早产配方奶３４３例；研究Ⅱ也分为２组：分别单一喂足月配方奶或早产配方奶１６０例，母乳喂养＋足月配方奶或早产配方奶２６４例。按上述喂养方式在生后平均喂哺４周，其后，由母乳或医生推荐的奶方喂养。在生后９、１８月龄和７５至８岁时进行随访。
随访发现，早产配方奶喂养的早产儿（无论是单一或补充喂养）在新生儿期的生长速度最快，在９或１８个月的体重也略有优势，但对远期的生长发育无明显影响。这一研究提示，出生后短时间的营养干预还不足以对其生长发育产生长远的影响。但在７５～８岁时，对不同喂养方式的早产儿进行精神运动的评价发现，新生儿期给予早产配方奶者，其ＩＱ高于喂足月配方奶的孩子，而且智力低下和脑瘫的发生率低。
研究还显示，总ＩＱ和语言评分随新生儿期的体重增加而明显增高。纯母乳或早产配方奶喂养的孩子较足月配方奶喂养者有更好的精神运动发育，单一用足月配方奶喂养者明显影响１８个月和７５～８岁时的ＩＱ。这说明早期饮食，也就是“关键期”即使是短时间的营养选择也会影响远期的神经运动发育。
新近的研究日益表明心血管疾病的病理机制与生长发育不同阶段的一系列相互作用有关。从受孕开始，早期环境就可能影响所获得基因的作用，而且宫内环境对日后疾病的影响不仅受到怀孕期间还受到出生后事件的影响。
芬兰的一项涉及４６３０名男性参与的队列研究发现，低出生体重和低ＰＩ、１岁时体重低和身高矮者增加日后冠心病的危险，１岁以后体重迅速增加会更加重冠心病的风险，但仅限于出生时低ＰＩ者。他们进一步分析了３５７名因冠心病住院或死亡的成年男性的成长过程，这些人在出生和婴儿期体重低，但以后体重和ＢＭＩ迅速增长，而身高仍低于平均水平。成年后发生冠心病的风险系数岁１岁时体重、身高的增加而降低，而且与ＢＭＩ的的关系更明显。１岁时和出生时身材矮小均可作为预测日后发生冠心病的独立危险因素。
同期在赫尔辛基出生的４１３０名女性也参与研究，结果显示发生冠心病的女性的成长过程与男性相同，而不同之处是这些人出生时身材矮小但不瘦弱，婴儿期逐渐变瘦并持续到４岁，随后体重迅速增加。因而男性和女性患病的危险性均与儿童期体重的增长速度有关。
高血压和Ⅱ型糖尿病患者与冠心病患者具有相同的生长发育特征。男性和女性患病的危险性均随出生体重增加和儿童期体重快速增长而降低。出生体重≤３０ｋｇ、儿童期体重指数高于平均值男性或女性，其发生高血压的危险是正常人的２倍。对赫尔辛基老年人的一项研究确定了低出生体重对高血压的作用，支持这种自身往复循环的存在。尽管经过治疗，低出生体重者血压明显要高。出生体重≤２５００ｇ与≥４０００ｇ的人相比，收缩压相差２０ｍｍＨｇ以上。对于血压正常者，出生体重与血压无关。推断胎儿期发育不良者到老年时多数会发生临床高血压，而且较难控制。一项对３２３６名医疗补助收益的高血压患者进行的研究显示低出生体重的高血压患者，其血压更难控制。
上海对１３４６７位妇女的调查显示，低出生体重，尤其在青春期体重增加较快者比正常出生体重者患高血压的风险高４倍。在新生儿和婴儿期母乳喂养对成年后免患高血压有保护作用，尤其对收缩压的影响较大。
动物实验表明，早期发育时营养不良而随后营养改善时，许多动物会加速生长或“代偿性”生长，然而代偿性生长是要付出代价的，对动物可引起寿命缩短。出生时营养不良和瘦小的人，在儿童期体重迅速增加可能导致其在以后发生心血管疾病和Ⅱ型糖尿病。迅速的体重增加会导致机体构成不平衡，出生时瘦小的孩子缺乏肌肉组织，因为肌肉增长的重要时期在胎儿期，出生后便很少有细胞再生，如果这些孩子在儿童期体重增长较快，则可能使其身体内脂肪组织的量明显高于肌肉组织，从而导致胰岛素抵抗。此外儿童期体重迅速增长也可能损害肾脏。体重指数大导致肾脏负担加重，进一步增加经过每个肾单位的血流量，并加重低出生体重者肾单位数量少的危害。
总之，成年后许多疾病的易患倾向是基因、宫内环境和出生后生活方式等相互作用的结果。目前来说，基因是不可改变的，而我们的任务是营造良好的宫内生长环境，注重生后早期的营养，改变不良生活方式来减少各种高危因素，从而降低相关疾病的发生和孕妇营养对出生早产婴儿的影响。
作者简介：王丹华，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院儿科主任 | 