学术报告厅
| Studies on Nature Toxins in Food |
汪立君 中国农业大学食品科学与营养工程学院，北京100083 因化学加工、人为添加及环境污染所导入食品中的有毒化合物，容易被认识和预防；而许多以食品的天然组分形式存在的天然毒素，由于毒性大，且与食品混为一体，不容易被认识和确定，从而对健康威胁更大。作者将它们分为内因毒素和外因毒素，那些由食品原料自身产生并带进最终食品中的为天然内因毒素；由食品原料以外其它天然方式产生的且污染食品的或被食品蓄积的为天然外因毒素。 1 天然内因毒素 食用的少数动、植物在生长过程中，某个器官(或部位)会产生一些对人体有害的物质，它们可随着生长期而被破坏或逐渐蓄积，这些有害物质概括起来有以下几类： 1.1 有毒蛋白质(toxoprotein)类 目前所发现的有毒蛋白质主要来自植物性食品，包括血凝素(lectin)和酶抑制剂(enzyme inhibitor)。血凝素是某些豆科、大戟科等蔬菜中的有毒蛋白质，这类毒素现已发现10多种，包括蓖麻毒素(ricin)、巴豆毒素(crotin)、相思子毒素(abrin)、大豆凝血素(soybean agglutinin)、菜豆毒素(phasing)等。多年前，免疫学家就认识到血凝素能在淋巴细胞中触发DNA的合成；最近又发现它能激活潜伏在人体末梢淋巴细胞中的免疫缺陷病毒-1(HIV-1)。除了诱导核分裂，血凝素还能凝聚许多哺乳动物的血红细胞，改变细胞膜的传递体系，改变细胞的渗透性并最终干扰细胞代谢。摄取富含凝血素食物1～3ｈ后，即有强烈的恶心、呕吐、腹泻(个别腹痛)以及虚脱等症状出现，一般发病3～4ｈ后康复。人们对凝血素的易感性仅与摄取剂量有关，而与年龄、性别等因素无关。集体食用同批含凝血素的食物后，发病率为100%。凝血素含量最高的农作物是红肾豆(red kidney beans)，生的红肾豆含有20000～70000凝血素单位，煮熟后仍有200～400单位。虽然菜豆等白肾豆中凝血素相对较低(一般是红肾豆的1/3)，但不良的饮食方式也能导致中毒。虽然对食品进行有效的热处理能破坏凝血素，但加热到80℃时，显示毒性更大(是生食物的5倍)，许多爆发性凝血素食物中毒都是食物加工不当所引起的。 酶抑制剂主要是胰蛋白酶抑制剂和淀粉酶抑制剂，能引起消化不良和过敏反应，有人称其为过敏原(allergen)。人们食用的黄豆(soybean)中已发现至少有16种蛋白质能引起过敏反应,其中主要的过敏原是胰蛋白酶抑制剂。尤其在一种转基因大豆中，这些过敏原含量高达26.7%；作为蛋白质，这类毒素受热后变性，可破坏一些毒素，所以食用豆制品前的彻底热处理是非常重要的。 1.2 有毒氨基酸 主要指有毒的非蛋白氨基酸(non protein amino acid)。在发现的400多种非蛋白氨基酸中，有20多种具有积蓄中毒作用，且大都存在于毒蕈和豆科植物中；它们作为一种“伪神经递质”取代正常的氨基酸，而产生神经毒性；另外，还有一些含硫、氰的非蛋白氨基酸可在体内分解为有毒的氰化物、硫化物而间接发生毒性作用；重要的毒性非蛋白氨基酸是刀豆氨酸(indospicine)、香豌豆氨酸(lathyrine)、白蘑氨酸(tricholomicacid)等。值得注意的是色氨酸是蛋白氨基酸，现已发现它的某些衍生物对中枢神经有毒。 1.3 生物碱(alkaloid)类 生物碱广泛存在于毛茛科、芸香科、豆科等许多植物根、果中的有毒生物碱，成分极其复杂。依其化学结构可细分为非杂环氮类、吡咯烷类、吡啶哌啶类、异喹啉类、吲哚类和萜类等。根据生源特点被分为原生物碱(proto alkaloid)、真生物碱(true alkaloid)和伪生物碱(pseudo alkaloid)；典型的生物碱是吡咯烷生物碱(pyrrolizidine alkaloid)。它们能引起摄食者轻微的肝损伤,但中毒的第一反应是恶心、腹痛、腹泻甚至腹水，连续食用生物碱食品2周甚至2年才有可能出现死亡，一般中毒都可康复。由于生物碱大都具有苦涩性，容易使动物产生拒食，所以引起人体生物碱中毒的主要食物源是：(1)谷物等农作物被含生物碱的杂草污染，进入面粉及相关食品中；(2)食用含生物碱植物的动物所产的奶和蜂蜜等食品；(3)特殊食疗食品、个别调味料和特殊提取物饮料等。 1.4 蕈(蘑菇)毒素(mushroomtoxins) 食用野生毒蘑菇而引起的食物中毒称为蕈毒，其有毒物质称为蕈毒素。已发现的蕈毒素主要有鹅膏菌素(amamitin)、鹿花菌素(gyromittrin)、蕈毒定(muslardine)、鹅膏蕈氨酸(ibotenicacid)、蝇蕈醇(muscimol)和二甲-4-羟基色氨磷酸(psilocybin)等。蕈中毒通常是急性中毒，依据其中毒症状分为四类：原生毒——引起细胞破碎、器官衰竭；神经毒——引起神经系统症状；胃肠道毒——刺激胃肠道，引起胃肠道失调症状；类双硫醒毒——食用毒蕈后，除非72ｈ内饮酒，否则无反应。最典型的毒素是产生原生毒的鹅膏菌素，这种毒素潜伏期较长(6～48ｈ，平均6～15ｈ)，潜伏期后期症状突然发作，表现出剧烈腹痛、不间断的呕吐、水泻、干渴和少尿，随后病程很快进入到不可逆的严重肝脏、肾脏、心脏和骨骼肌损伤，表现出黄疸、皮肤青紫和昏迷，中毒死亡率一般为50%～90%；个别抢救及时的中毒者康复期至少需要一个月。由于蕈毒素不能通过热处理、罐装、冷冻等食品加工工艺破坏，许多毒素化学结构还没有确定而无法检测，再加上有毒和无毒蘑菇不易辨别，所以目前唯一的预防措施是避免食用野生蘑菇。虽然蕈毒素对所有人都易感,且老少病残者中毒症状较重，但中毒对象和死亡者中成年人居多，这与成年人对奇特食物的嗜好有关。虽然个别发生毒蕈混入可食菌中引起中毒，但由于人们对毒蕈的防御心理由来已久，所以中毒事件呈分散性，爆发性中毒报道很少。 1.5 木藜芦烷类毒素 这类毒素包括木藜芦毒素(granyanotoxin)、棂木毒素(andromedotoxin)、玫红毒素(rhodotoxin)和日本杜鹃毒素(rhodojaponin)等60多种化合物。这类毒素主要作用于消化系统、心血管系统和神经系统，是心脏-神经系统毒素。由于这类毒性食源主要来自某些花草的花蜜制品，又称蜂蜜中毒(honeypoisoning)。人畜常见中毒症状有流诞、呕吐、腹痛、腹泻、心跳缓慢、头晕、呼吸困难、肢体麻木和运动失调，中毒后能在24ｈ内康复；严重中毒时还出现角弓反张、昏睡和因呼吸抑制死亡。因中毒事例较少，这方面研究不多。 1.6 毒甙和酚类衍生化物 主要毒甙化合物是氰甙(cyanogenetic-glucoside)，典型的是苦杏仁甙)、芥子油甙、甾甙、多萜甙等，它们蓄积在植物的种子、果仁和幼叶中，在酶的作用下它们在摄取者体内水解生成剧毒氰、硫氰化合物。 1.7 酚类衍生化物 食品原料尤其是植物性原料往往含有一些酚类化合物，其中的简单酚类毒性很小，有杀菌、杀虫作用，但食品中含有复杂酚类如漆酚(urushiol)、香豆素(cumarin)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、大麻酚(cannabinoid)和棉酚(gossypol)等特殊结构的酚类化合物，则显毒性，最典型的食物中毒事件是棉子引发的棉酚中毒。 2 天然外因毒素 天然外因毒素大都由附着在食品上的微小生物(有害菌、有害真菌、微藻等)产生，被人类的食物源所吸收并蓄积，最终危害误食者的健康。由微生物引起食源性疾患有两方面，一是由有害微生物本身引起的；二是由有害微生物在食品上代谢分泌的毒素引起；本文仅讨论后者中几类危害较大的重要毒素。 2.1食源性细菌毒素(bacterial toxins) 典型的食源性细菌毒素是鲭精毒素(scombro toxin)和蓝细菌毒素(cyanobacterialtoxins)，其中发现在池塘浮渣上进而污染水产品的蓝细菌毒素对食品卫生危害较轻。本文重点介绍鲭精毒素。鲭精毒素即组胺(histamine)，食用组胺和其它胺对血管有作用，且含量较高的食品可引起恶心、呕吐、皮肤潮红、荨麻疹等中毒症状，称鲭精中毒，又叫组胺中毒。一般食用组胺食品后30min内毒性发作，病期通常在3h左右，个别延续几天。组胺污染食品后任何热处理、罐装和冷冻等工艺都无法降低其毒性，爆发性中毒事件多发生在集体食用罐装和冷冻海产品。可能含有组胺的主要食品是组织坏死的鱼类及其制品，这些鱼类包括鲐鱼(mackerel)、沙丁鱼(sardine)、鲣鱼(skipjack)、黄鳍(yellowfin)、竹夹鱼(bluefish)等,现已发现也有些干酪、蔬菜、红葡萄酒等含有组胺。组胺无论在哪种食品中都是在微生物作用下生成的，例如鱼中的组胺首先是死亡的海产品在组氨酸酶的作用下释放出组氨酸，再在微生物的脱羧酶作用下脱羧形成组胺。 2.2 真菌毒素(mycotoxin) 已发现的真菌毒素有黄曲霉毒素(aflatoxin, AFT)、赭曲霉毒素(ochra toxin)、展青霉素(patulin)、镰刀菌毒素(fusarium toxins)、藤黄醌茜素(luteoskyrin)等。其中黄曲霉毒素最重要，本文将以此为重点阐述。在适当的温度、湿度下,生长在食物上的黄曲霉(Aspergillus flavus)和(Aparasiticus)等霉菌所产生的黄曲霉毒素是一组结构相关的剧毒化合物，即黄曲霉毒素B1、B2、G1、G2，一般情况下毒性最大的B1含量也最高。易感的食品是坚果、花生、玉米和棉花等的种子，B1在动物体内代谢后转化成仍有毒的M1，在个别乳牛的奶和尿中可发现M1，所以食用含AFT饲料饲养的动物所产的乳及器官对人类也是有害的。ＡＦＴ对动物(可类推到人类)的大剂量急性中毒是出血、胃肠失调和包括急性肝坏疽、肝硬化和肝癌在内的肝损伤，甚至死亡。目前还没有发现任何动物对ＡＦＴ的急性毒性有抵抗作用，但动物对ＡＦＴ的急、慢性毒性的易感性因动物种类不同而有差别。ＡＦＴ是非常强的致癌化合物，这种慢性毒性与环境因素相关，即与暴露量级、暴露周期和摄取者年龄、健康情况、营养状况有关。研究表明ＡＦＴ在体内需要代谢活化才能发挥致癌效应，但此效应能被体内氧化酶所阻止和活化。有关ＡＦＴ对人类的最低易感性还没有确定，也就是说ＡＦＴ在人体的量级与癌症的具体关系还没有确定。 2.3 河鲀毒素(tetrodotoxins, TTX) 由7种同系化合物构成的ＴＴＸ，由Pseudomonassp和Alteromonassp等细菌产生，进而污染河鲀鱼等水生(或两栖)动物，河鲀鱼的肝脏、生殖器官及伸展肌蓄积ＴＴＸ而染毒。这类毒素作为钠离子阻断剂，是最毒的天然产物之一，LD50≤10μg/kg。人类摄取一定量后先有手指、唇和舌的刺痛感，然后恶心、呕吐、腹泻，最后肌肉麻痹、呼吸困难、衰竭而死，致死率很高，湿组织每千克含量达5～30mg时，对食用者就能致命。中毒无特效解毒药物，较轻中毒经抢救治疗后完全康复需要7d。在pH1的条件下，100℃长时间煮沸可使毒源的毒性减弱(显然这种烹调方式是不可能的)。因为河鲀鱼“有毒”已被人们广泛熟知，所以除了在日本因特殊嗜好中毒事件较多外，在其他国家(包括我国)实际中毒事件(除误食)并不比海洋藻毒素中毒更突出。 2.4 藻类毒素(algaetoxins) 随着近海海域的富营养化日趋严重，藻类毒素所致海产品染毒进而危害人类健康已成为国外沿海地区食品卫生的研究热点。这些毒素引起人类中毒的途径是：以海洋微小藻类为食物源的鱼贝类，在食用藻类的同时蓄积了藻类(尤其是涡鞭毛藻属)所产的毒素，在毒素没被完全代谢排除前，人们食用贝类即可引起中毒，所以此类中毒被称为贝类毒中毒(shellfish poisoning)。目前所发现的贝类中毒分别是：麻痹性贝类毒中毒(paralytical shellfish poisoning, PSP)、腹泻性贝类毒中毒(diarrhetic shellfish poisoning, DSP)、神经性贝类毒中毒(neurotoxicshellfish poisoning, NSP)、记忆丧失性贝类毒中毒(amnesicshellfish poisoning, ASP)和西加鱼毒(ciguatera)。 3 天然毒素的利用 毒素和药物可以说是“孪生兄弟”。从李时珍的《本草纲目》到现代医药领域，都有天然毒素的踪迹，随着对天然毒素研究的深入，其应用范围也迅速扩展，许多新的重要用途不断被开发利用。 具有极高的专一性的生物活性，是天然毒素最重要的特征，其在临床应用、防治研究及作为新药导向方面，占有显著的地位。很多天然毒素，如强心苷、乌头碱、奎宁、箭毒等，至今仍是有效的临床药物。我国早就有利用“以毒攻毒”的方法来治疗“疑难杂症”的传统经验。植物毒素喜树碱、三尖杉酯碱等都是重要的临床抗癌药物。动物毒素中蛇毒、蝎毒、蜂毒等早已在临床上应用，而且不断有新的发现。如蛇毒在制药工业中已被用于生产治疗血栓、偏瘫、溃疡、心脏病的多种药品及配制镇痛药、抗凝血剂等。就连最毒的细菌毒素-肉毒杆菌毒素，也可用于治疗功能性失明的眼睑痉挛症及内斜视等。 因此，对毒素的危害及利用的研究同等重要，既要认识到它的危害，使其危害降低到最低程度，又要研究它的可利用价值，使这些天然资源得到充分利用。尤其是研究天然毒素的药用价值，对丰富和发展我国中医药宝库意义重大。 参考文献： [1] 修桥，郭云峰. 引发食源性疾患的天然毒素研究概况(综述). 中国食品卫生杂志，2000年第12卷第6期 [2] Charlotte. L.O.,et al.(Editor). Natural Toxins: Characterization, Pharmacology and Therapeutics: Proceedings of the 9th World Congress on Animal. Plant and Microbial Toxins, June 1989 [3] 李春盛,刘宁,等. 贝毒素的卫生危害. 中国公共卫生学报,1998,17(6):373 [4] 李建科. 天然毒素的危害及利用. 中兽医医药杂志，1994，4：46-49 |