学术报告厅

    第18届国际营养大会于2005年8月在南非德班市举行。会议期间，国际达能营养中心召开了隆重的授奖仪式，将四年一度的《达能国际营养科学奖》授予David JP Barker教授，以表彰他和他的实验室在过去20余年期间进行的营养学研究。基于他们卓越的研究成果，在营养与慢性疾病关系的研究领域产生了一个新的理论，即“Barker早期根源学说”。
    Barker等人的研究工作涉及到营养与健康关系非常广泛的领域，近期研究目标主要集中在3个方面：（1）少年儿童和成人在生命过程中发生的生理和代谢方面的程序性变化，如何对肥胖、高能量膳食及不良生活条件等因素产生逆向影响。这项研究目前正在英国、芬兰、印度、美国、荷兰和中国进行多达15万受试者的人群观察。（2）母亲的身体构成和膳食状况如何影响其后代某些疾病危险因子的发生。Barker等人已经证实，母亲体格过瘦或超重都可能导致其后代心血管疾病和2型糖尿病的危险性增加。现在他们正在通过对英国汉普顿12000名育龄妇女的研究，追踪观察她们怀孕后的胎儿和出生儿童的发育情况，以期探讨上述现象的发生机制。（3）与UNICEF和WHO开展国际性合作，进一步发现生命早期发生的与营养和疾病有关的一些程序性变化，例如激素相关癌症、感染性疾病以及认知功能方面的异常等。
    Barker关于生命早期营养与后期疾病相关的理论在近年已经得到越来越多的科学证据，在这次国际营养大会上不少专家报告了他们的研究成果。美国营养学会将在2006年4月的实验生物学大会期间召开国际专题会议，会议主题为“新概念：成人健康和疾病的发育根源”，与会代表将对发育可塑性与人体健康，生命早期发育和后期代谢综合征以及基因多态性等问题展开交流和讨论。
    在18届国际营养大会上，美国亚特兰大Emory大学的Martorell教授、德国慕尼黑大学的Koletzko教授、加拿大Montreal大学的Delisle教授等人，对生命早期营养与成人健康的问题进行了交流。本文以他们的资料为基础，介绍该领域近年的一些研究进展，主要涉及早期营养不良对成人体格和做功能力、脑和智能的影响，以及器官发育和代谢功能改变在慢性病发生中的意义。
1早期营养对体格发育和做功能力的影响
    早期营养特别是发育关键时期的营养状况对成人身材的影响，既是贫穷的结果，也是贫穷的原因。后一种观点在以前未受重视，近年随着越来越多研究资料的积累，逐渐引起人们关注。虽然人体早期营养状况影响成人人力资源和经济增长的资料还有待完善，但是目前得到的证据却非常具有说服力。
    Martorell等人通过一系列的追踪研究观察了生命早期营养状况对成人健康的长期影响，观察内容不仅包括低出生体重、生长迟缓、贫血等不良因素的影响，而且观察了婴儿喂养方式以及营养干预的作用。此外，一些营养不良的少年儿童被收养以后可能发生营养、生理方面的变化，也作为此类研究的观察内容。对成人身体有关的观察主要涉及身高、肌肉、肥胖和做功能力。
    美国学者在危地马拉进行的研究证明，许多贫穷地区的成人短身材主要起因于两岁以前的发育不良。研究者根据WHO/NCHS标准，按照农村女性受试者在3岁时的生长迟缓程度将她们分为轻度、中度和重度营养缺乏3个组。并以墨西哥裔美籍儿童作为以上3组的对照。1982-1984年西班牙的健康和营养检测调查（HHANES）以及最近的美国研究都发现，墨裔美籍儿童在青春期之前的身高与美国普通人群相同；但在18岁及以后的成人期，其身高却仅达到第25位百分数水平。本研究结果证实，3组受试者和墨裔美籍儿童的身材具有上述同样的变化趋势，而且在3岁以后没有出现“身高追赶”（catch up in growth）现象，到成年期都处于水平非常相近的短身材。究其原因，不可能是青春期的营养不良或健康问题，而可能是早期发育的结果。另外一组研究观察产前发育对成人身材的影响，结果表明出生体重和出生身长是影响成人短身材和无脂体质（fat-free mass）的两个重要因素，提示预防宫内发育不良是达到成人正常身材的必要措施。
    为什么成人的身材大小值得学者们如此重视？对于男性成人，在从事农业或其他重体力劳动时其瘦体质与工作能力密切相关。如果一个人的做功能力降低，就会在劳动强度较重的工作中影响他的收入水平；对于成年女性，如果身材瘦小，则会在怀孕和生育后代时影响胎儿的生长和出生体重，而且引起本人的分娩并发症或死亡危险性增加。研究人员对14564名受试者的观察表明，临产期间由于分娩困难而发生的剖腹产比率随着产妇的身高而改变，身材越小的产妇，其发生剖腹产的几率越高(表1)。

2早期营养对脑发育和智能的影响 
    少年儿童早期营养不良与其入学情况和学习成绩的关系已经得到相当多的研究证明。在排除混杂因素以后，入学年龄、在校学习年限以及智能表现等参数都显示出与早期营养密切相关。在许多国家，尤其是发展中国家以及经济落后的地区，儿童营养状况的改善仍然比较缓慢，营养不良儿童的比例仍然较高，这不仅严重影响儿童的身体发育，还影响了儿童认知功能的发育。大量文献证明，幼年时期的正规学校教育及智能发育，是成人后职业选择和收入水平的重要决定因素。
    Martorell教授的报告中介绍了被他称之为“里程碑研究”的一些观察资料。这些研究的观察对象开始时均为韩国的孤儿，后来被美国的中产阶级收养。孤儿被收养的时间分别在3岁前和3~5岁期间。按照受试孤儿出生后6个月期间发育不良的程度，将他们分成营养良好、营养中等和营养不良3个组。当他们10~12岁期间在美国的学校学习时，对其进行智力测定。研究得到了3个重要的结论：（1）尽管这些孤儿受试者发育不良，各组儿童的营养状况不同，但是他们的智商（IQs）与美国平均水平相比，均在正常范围之内。（2）收养时间越早，对孤儿智力行为的改善情况越好。3岁前被收养孤儿的IQs水平明显高于3~5岁时被收养者。（3）婴儿初期的营养不良对IQ具有至关重要的长期影响，是否收养以及收养时间的长短都不能完全消除这种不利影响。无论收养时间长短，在早期营养良好和营养不良的两个组之间，IQ的差别达到10分。
    荷兰学者对儿童进行的一项研究发现，母亲为素食者易于发生维生素B12缺乏，其婴儿与母亲为杂食者的婴儿相比，运动和语言发育迟缓。到12岁时，即使这些儿童膳食维生素B12的摄入量已达到每日膳食推荐摄入量，但他们体内甲基丙二酸水平仍然较高（维生素B12缺乏引起甲基丙二酸增加），而标准化测试（包括瑞文推理测试、数字背诵和积木图案）的评分也仍然低于母亲为杂食者的儿童。
    在观察早期营养不良与儿童入学情况关系的研究中，菲律宾Cebu市健康与营养调查队列研究（CLHNS）被认为是设计最好的研究之一。该研究的观察对象来自于菲律宾的2198名儿童，追踪研究了受试对象从小学至整个高中阶段的学习情况，以便确切评价受试儿童早期营养和学习状况之间的联系。研究人员将儿童2岁时年龄别身高的Z评分（height-for-age Z-sore, HAZ）作为主要观察指标，同时将入学年龄和8岁时的智商（IQ）作为HAZ与学习状况关系间的潜在影响指标，采用回归方法分析了影响学习状况的大量混杂因素（父母受教育的程度、母亲的身高、家庭财产、家庭收入等）。
    研究结果证实，HAZ能够很好地预测儿童的入学年龄、留级情况、退学等事件。HAZ的分值越低，初次入学的年龄越大，最终接受教育的年限越短，IQ的评分越低，留级的比例也越高。其中初次入学的年龄、最终接受教育的年限、IQ的评分在不同HAZ的分值下有显著性差异。研究发现，早期营养状况良好的儿童学习轻松，认知能力发展更好。低HAZ还导致儿童适应能力和解决问题的能力受损、感染性疾病的发生率增加、学校管理的难度也随之增加。
    铁可通过影响神经递质多巴胺的代谢而对人的学习记忆行为产生影响，在调节注意力、知觉、记忆力以及行为控制方面发挥重要作用。许多观察性研究发现，在生命早期发生贫血的儿童到学龄期时即使贫血得到纠正，其学习能力仍然较差。Hurtado等人在妇女、婴儿以及5岁以下儿童的营养干预研究资料中发现，贫血儿童到10岁时比非贫血儿童更易出现学习问题。
    胎儿期胆碱营养状况对生命后期脑功能的影响在动物实验中得到了比较确定的证明。资料显示，围生期控制胆碱的供应终将导致成年大鼠和小鼠的行为发生许多长期变化。产前补充胆碱一方面可以引起记忆容量和记忆精确度的提高，改善成年大鼠和小鼠的记忆, 使动物在迷宫中进行空间定位时表现出较高的认知力及较少的先入为主的干扰；另一方面，产前补充胆碱还具有保护神经的作用。对于年轻的成年动物及正常衰老的动物，可以减轻整个生命期间由各种有害因素引起的神经损害, 例如产前酒精暴露、癫痫发作及化学性神经中毒等导致的严重损害。
    在对学龄儿童进行的一项前瞻性随访研究中，所有研究对象都补充碘，在母体孕末期之前补充碘的儿童与在孕末期和2岁时补充碘的儿童相比，精神运动测试得分较高；在认知功能测试中也有类似的趋势，但差异没有显著性。由此提示，出生前碘缺乏对儿童认知功能的影响比出生后碘缺乏的作用更明显。
    上述早期营养与儿童认知功能发育关系的研究表明，有效的营养干预项目应开始于出生前或生命早期并贯穿青春期在内的所有易感期，这对儿童身体和智力发育均具有重要意义。
3早期营养与慢性病：器官发育和代谢功能的变化
3.1早期营养状况与后期慢性病发生率的关系
    加拿大Delisle教授介绍了2004年在Montreal召开的“早期营养与慢性病危险”国际专题会议的交流资料，以及他自己实验室正在进行的相关研究。人们已经知道，出生体重及婴儿期体重较小的儿童，如果在生命后期受到不良饮食或生活方式的影响，其发生慢性疾病的危险性比体重正常者明显增加。出生后最初的2年可能是他们恢复正常身高和体重的最佳机会，此后的体重加速增长则常常与心血管疾病及糖尿病的发生相联系。早期营养不良使儿童在后期生命中可能更倾向于体脂过多，而且对腹部肥胖也具有更强的负面影响。在大多数研究中观察到母乳喂养具有抑止后期肥胖的保护作用；而那些引起母乳喂养减少的因素，例如城市化，则成为肥胖以及相关疾病发生率增加的重要原因。
    苏格兰的研究调查了253名受试者在40岁时的血压情况，并查阅了他们的出生体重。结果发现出生体重小于295kg者，其成人血压平均为140/87mmHg；而出生体重大于325kg者，40岁的血压平均为132/77mmHg。综合分析不同国家发表的34篇同类研究报告，进一步证实了出生体重与不同年龄段儿童和成人的血压水平呈负相关关系。
    Muntonit等人对40个国家的少年儿童进行了1型糖尿病发生率与膳食营养关系的调查。世界各地的1型糖尿病发病率，无论地区、遗传背景和易感性如何，都与孕期和婴儿早期的饮食营养有关。美国对20世纪20~40年代出生的121701名婴儿进行资料调查，并随访了这些人的糖尿病发生率。经过对年龄、体质指数和母体糖尿病史的的校正，发现婴儿出生体重与其生命后期糖尿病危险性之间的关系非常明显（表2）。

3.2器官发育和功能异常：代谢编程的意义
    如前所述，Barker等人的工作以及其他许多研究都证实，人体早期营养对生命后期的糖尿病、高血压等慢性病危险具有重要的影响作用。但是，早期营养通过什么机制影响疾病的发生，尚属有待探讨的课题。近年一些学者试图从器官发育及其影响物质代谢的途径寻求问题的答案。
    代谢综合征（metabolic syndrome）是目前受到生物医学领域多学科专家普遍关注的焦点问题之一。人们熟知的大多数慢性疾病，例如心脑血管病、糖尿病、高血脂、肥胖、骨质疏松等，其发生和发展都与代谢综合征有着密切的联系。
    人们自然会推想：在生命早期营养不良与后期发生慢性疾病这两个事件发生因果关系的链条之间，是否有代谢改变的因素参与其中？
    美国国家健康研究所（NIH）的科学家们对“成人疾病的胎儿起因”进行了系统研究之后，提出了“代谢编程”（metabolic programming）的新概念。按照这个概念，机体在生命早期遭遇的营养不良，影响了胰腺、内分泌、肾脏等器官的正常发育，导致生命后期出现程序性的代谢异常，引起代谢综合征以及相关慢性病发生率的增加。Godfrey等人对英国25000受试者进行研究后发现，出生体重较轻或身材比例较差者，中年时期发生高胆固醇血症、葡萄糖-胰岛素反应异常、高血压及其他心血管疾病的几率升高。这种影响与孕期长短无关，表明不是因为早产、而是由胎儿生长受到限制引起的后果。
    胎儿和婴儿时期正是各种器官发生和发育的阶段。就糖代谢而言，胰腺β-细胞以及对胰岛素敏感的组织也在这个阶段进行细胞增生和发育，包括胰岛组织形成、胰岛素合成和分泌、胰岛素受体的敏感性形成等。如果此时受到营养不良的影响，机体则可能形成一种异常的机制，以降低能量代谢、延缓生长的方式来适应营养不良的影响。这种适应性变化的结果，是在个体发育过程中留下了对组织结构和代谢功能的永久性不良效应，成为其生命后期发生代谢综合征和慢性病的基础。
    高血压也是与代谢综合征关系密切、受到普遍关注的一种慢性疾病。实验研究发现，怀孕母体出现营养不良时，其胎盘组织的蛋白质合成将受到抑制，其中11β－羟类固醇脱氢酶的合成发生明显减少。该酶在母体血液流经胎盘时对糖皮质激素具有钝化作用，以减少输入胎儿体内的糖皮质激素。在这种酶合成减少、活性降低的情况下，胎儿受到较高水平糖皮质激素的影响，导致其肾素-血管紧张素系统形成偏高的活性，到成年期就会“程序性”地发生原因不明地高血压症。另有人通过实验证实，胎儿期宫内营养不良对肾脏的影响，有可能减少肾单位的生成，使肾的过滤能力降低而成为生命后期发生高血压的隐患。
    代谢编程概念的提出主要基于营养流行病学调查资料以及实验室研究的结果，使人们可以对慢性病发生的早期原因作出一定程度的解释。但是，不同营养素如何发挥对代谢编程的调节作用？如何解释早期代谢编程与后期代谢综合征的联系机制？在不同慢性疾病发生中代谢编程的诱发机制是什么？采取什么措施可以中止代谢编程与慢性病之间的联系？这些问题的解决需要营养学研究人员长期的深入研究。

参考文献：
    1. Delisle H: Nutrition in infancy and chronic disease in later life: Overview and public health significance for developing countries. Proceedings of the 18th International Congress of Nutrition. Ann Nutr Metab, 2005, 49(Suppl 1):30.
    2. Martorell R: The evidence linking early childhood nutrition with adult human capital and economic productivity. Proceedings of the 18th International Congress of Nutrition. Ann Nut Metab, 2005, 49(Suppl 1):33.
    3. Li H, Stein AD, Barnhart HX, et al. Association between prenatal and postnatal growth and adult body size and composition. Am J Clin Nutr, 2003, 77(6):1498-1505.
    4. Koletzko B, Broekaert I, and Demmelmair H et al: Protein intake in the first year of life: A risk factor for later obesity. Proceedings of the 18th International Congress of Nutrition. Ann Nutr Metab, 2005, 49(Suppl 1):30.
    5. Daniels MC, and Adair LS: Growth in young Filipino children predicts schooling trajectories through high school. J Nutr, 2004, 134(6):1439-1446.
    6. Li H, Stein AD, Barnhart HX, and Stein AD et al: Effects of early childhood supplementation on the educational achievement of women. Pediatrics, 2003, 112(5):1156-1162.